• -Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die empfohlene Dosis von Epclusa bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Gewicht von mindestens 30 kg beträgt eine Tablette einmal täglich, oral eingenommen, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
• +
• -Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für alle HCV-Genotypen
• -Patientengruppe Behandlung und Dauer
• +Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für Erwachsene für alle HCV-Genotypen
• +Erwachsene Patientengruppe Behandlung und Dauer
• -a Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose kann eine Therapie mit Epclusa + Ribavirin für 12 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -b Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -c Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch die Fachinformation für Ribavirin.
• +a. Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose kann eine Therapie mit Epclusa + Ribavirin für 12 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +b. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +c. Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch die Fachinformation für Ribavirin.
• -Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C sollte, basierend auf Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit CPT-Klasse C Zirrhose, Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten <75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
• -Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Ribavirin nicht anwenden können, sollten für 24 Wochen mit Epclusa behandelt werden.
• +Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C sollte, basierend auf Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit CPT-Klasse C Zirrhose, Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
• +Erwachsene Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Ribavirin nicht anwenden können, sollten für 24 Wochen mit Epclusa behandelt werden.
• +Tabelle 2: Empfohlene Behandlung und Dauer für pädiatrische Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Gewicht von mindestens 30 kg unabhängig vom HCV-Genotypen
• +Pädiatrische Patientengruppe Behandlung und Dauer
• +Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose Epclusa für 12 Wochen
• +
• +
• -Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Resultate von klinischen Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C deuten darauf hin, dass Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden sollte. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten <75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
• +Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Resultate von klinischen Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C deuten darauf hin, dass Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden sollte. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren und unter 30 kg wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Anwendung zusammen mit starken Induktoren von Pgp oder starken Induktoren von CYP
• -Arzneimittel, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir, was einen Verlust der Wirksamkeit von Epclusa nach sich ziehen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Anwendung zusammen mit starken Induktoren von Pgp und/oder starken Induktoren von CYP
• +Arzneimittel, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) und/oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir, was einen Verlust der Wirksamkeit von Epclusa nach sich ziehen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• -Anwendung zusammen mit mittelstarken Pgp-Induktoren oder mittelstarken CYP-Induktoren
• -Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Anwendung zusammen mit mittelstarken Pgp-Induktoren und/oder mittelstarken CYP-Induktoren
• +Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil, Efavirenz oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Es liegen keine klinische Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe „Spezielle Dosierungsanweisungen“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Epclusa wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht untersucht wurden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) werden nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht untersucht wurden.
• -Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters Pgp, des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) sowie der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1, OATP1B3 und OATP2B1 und seine Beteiligung an Arzneimittelinteraktionen mit diesen Transportern ist in erster Linie auf die Absorption beschränkt. Die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 2 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen Substraten von Pgp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin). In klinisch relevanter Plasmakonzentration ist Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensalzexportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP1A2 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des Multidrug-Resistance-Associated Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxin-Extrusion Proteins (MATE) 1, oder der CYP- oder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzymen.
• +Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters Pgp, des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) sowie der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1, OATP1B3 und OATP2B1 und seine Beteiligung an Arzneimittelinteraktionen mit diesen Transportern ist in erster Linie auf die Absorption beschränkt. Die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 3 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen Substraten von Pgp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin). In klinisch relevanter Plasmakonzentration ist Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensalzexportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP1A2 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des Multidrug-Resistance-Associated Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxin-Extrusion Proteins (MATE) 1, oder der CYP- oder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzymen.
• -Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, GS-331007 dagegen nicht. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer erheblichen Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die moderate Pgp-Induktoren oder moderate CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Epclusa wird nicht empfohlen. Arzneimittel, die OATP1B hemmen, können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen und die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentration von Velpatasvir verursachen.
• +Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, GS-331007 dagegen nicht. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp und/oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer erheblichen Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil, Efavirenz oder Rifapentin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Epclusa wird nicht empfohlen. Arzneimittel, die OATP1B hemmen, können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen und die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentration von Velpatasvir verursachen.
• -Tabelle 2 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• -Tabelle 2: Interaktionen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung/Möglicher Interaktionsmechanismus Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall)a,b Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Epclusa
• - Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• +Tabelle 3 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• +Tabelle 3: Interaktionen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln
• +Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung/ Möglicher Interaktionsmechanismus Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall)a,b Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Epclusa
• +Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• - Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• -Famotidin (40mg-Einzeldosis)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)c Famotidin 12 Stunden vor Epclusa angewendetd (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• - Velpatasvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• +Famotidin (40mg-Einzeldosis)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)c Famotidin 12 Stunden vor Epclusa angewendetd (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• +Velpatasvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nüchtern)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nüchtern)c Omeprazol 12 Stunden vor Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• - Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c Omeprazol 2 Stunden vor Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• +Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• +Omeprazol (20 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nüchtern)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nüchtern)c Omeprazol 12 Stunden vor Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• +Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• +Omeprazol (20 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c Omeprazol 2 Stunden vor Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• - Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• -Omeprazol (40 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c Omeprazol 4 Stunden nach Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• +Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• +Omeprazol (40 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis nach einer Mahlzeit)c Omeprazol 4 Stunden nach Epclusa verabreichtd (Erhöhung des gastrischen pH Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• -Digoxin (0,25mg-Einzeldosis)f/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis) (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• - Beobachtet: Digoxin ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• +Digoxin (0,25mg-Einzeldosis)f/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis) (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• +Beobachtet: Digoxin ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• -Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und Velpatasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Epclusa führt. Eine gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Phenytoin Phenobarbital (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Phenytoin oder Phenobarbital zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und Velpatasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Epclusa führt. Eine gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Carbamazepin (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Velpatasvir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Carbamazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und Velpatasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Epclusa führt. Eine gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,52 (0,43; 0,62) ↓ 0,52 (0,46; 0,59)
• +
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d (Hemmung von Pgp und CYP) Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole Auswirkung auf die Ketoconazol-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ketoconazol
• - Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d (Hemmung von Pgp und CYP) Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole Auswirkung auf die Ketoconazol-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ketoconazol
• +Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)d (Induktion von Pgp) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin Die gemeinsame Anwendung von Epclusa mit Rifampicin, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis) (Induktion von Pgp) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin
• - Beobachtet: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• -Rifampicin (600mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d (Hemmung von OATP1B) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin
• - Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• -Rifabutin Rifapentin (Induktion von Pgp) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Die gemeinsame Anwendung von Epclusa mit Rifabutin, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und Velpatasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Epclusa führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)d (Induktion von Pgp und/oder CYP) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin Die gemeinsame Anwendung von Epclusa mit Rifampicin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis) (Induktion von Pgp und/oder CYP) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin
• +Beobachtet: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• +Rifampicin (600mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d (Hemmung von OATP1B) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin
• +Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• +Rifabutin (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Velpatasvir Die gemeinsame Anwendung von Epclusa mit Rifabutin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,64 (0,53; 0,77) ↓ 0,76 (0,63; 0,91)
• +Rifapentin (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und Velpatasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Epclusa führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• - Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• +Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• - Rilpivirin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Rilpivirin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Atazanavir, geboostet durch Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,6) Mangels ausreichender klinischer Erfahrung kann bei einer solchen Erhöhung der Velpatasvir Plasmakonzentration keine Dosisempfehlung gegeben werden. Da Epclusa nachweislich die Tenofovir-Exposition erhöht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Präparaten Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Tenofovirdisoproxil-fumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels.
• - Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• +Atazanavir, geboostet durch Ritonavir (300 mg/ 100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,6) Mangels ausreichender klinischer Erfahrung kann bei einer solchen Erhöhung der Velpatasvir Plasmakonzentration keine Dosisempfehlung gegeben werden. Da Epclusa nachweislich die Tenofovir-Exposition erhöht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Präparaten Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Tenofovirdisoproxil-fumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels.
• +Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• - Ritonavir ↔ ↔ ↔
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• - Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• - Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• -Lopinavir, geboostet durch Ritonavir (4x200 mg/ 50 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d/ Velpatasvir (90 mg einmal täglich)c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ Mangels ausreichender klinischer Daten ist es nicht voraussehbar, ob die tiefere Exposition von Velpatasvir und Sofosbuvir zu einer schlechteren Wirksamkeit führt. Es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Da Epclusa nachweislich die Tenofovir-Exposition erhöht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Präparaten Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels.
• - Ritonavir ↔ ↔ ↔
• - Emtricitabin ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• - Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• +Ritonavir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• +Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• +Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• +Lopinavir, geboostet durch Ritonavir (4x200 mg/ 50 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d/ Velpatasvir (90 mg einmal täglich)c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ Mangels ausreichender klinischer Daten ist es nicht voraussehbar, ob die tiefere Exposition von Velpatasvir und Sofosbuvir zu einer schlechteren Wirksamkeit führt. Es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Da Epclusa nachweislich die Tenofovir-Exposition erhöht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Präparaten Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels.
• +Ritonavir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabin ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• +Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• - Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofoviralafenamid ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5)
• - Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• +Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofoviralafenamid ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5)
• +Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• - Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• - Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• - Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• +Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Johanniskraut (Induktion von Pgp) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Eine gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Johanniskraut, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Johanniskraut (Induktion von Pgp und/oder CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Eine gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rosuvastatin (10mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d (Hemmung von OATP1B und BCRP) Beobachtet: Rosuvastatin ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• - Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• -Pravastatin Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir Eine Dosisanpassung von Epclusa oder Pravastatin ist nicht erforderlich. Es soll eine Überwachung der Sicherheit bezüglich Statin-assoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Epclusa erfolgen.
• -Pravastatin (40mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d (Hemmung von OATP1B) Beobachtet: Pravastatin ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• - Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• +Rosuvastatin (10mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d (Hemmung von OATP1B und BCRP) Beobachtet: Rosuvastatin ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• +Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• +Atorvastatin (40-mg-Einzeldosis)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d Beobachtet: Atorvastatin ↑ 1,7 (1,5; 1,9) ↑ 1,5 (1,5; 1,6) Eine Dosisanpassung von Epclusa, Atorvastatin oder Pravastatin ist nicht erforderlich. Es soll eine Überwachung der Sicherheit bezüglich Statin-assoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Epclusa erfolgen.
• +Pravastatin Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir
• +Pravastatin (40mg-Einzeldosis)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d (Hemmung von OATP1B) Beobachtet: Pravastatin ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• -Methadon (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg täglich])/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d R-Methadon ↔ ↔ ↔ Eine Dosisanpassung von Epclusa oder Methadon ist nicht erforderlich.
• - S-Methadon ↔ ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• -Methadon Interaktionen nur mit Sofosbuvir untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• +Methadon (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg täglich])/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d R-Methadon ↔ ↔ ↔ Eine Dosisanpassung von Epclusa oder Methadon ist nicht erforderlich.
• +S-Methadon ↔ ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• +Methadon Interaktionen nur mit Sofosbuvir untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• - Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• -Ciclosporin (600mg-Einzeldosis)f/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d Ciclosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• - Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• +Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• +Ciclosporin (600mg-Einzeldosis)f/ Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)d Ciclosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• +Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• - Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• -Tacrolimus Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• +Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• +Tacrolimus Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• - Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• - Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔
• -Norgestimat/ Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔
• - Norgestrel ↔ ↔ ↔
• - Ethinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• -
• -a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• -b Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• -c Verabreicht als Epclusa.
• -d Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• -e Dies sind Arzneimittel einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• -f Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• -g Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
• +Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• +Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔
• +Norgestimat/ Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Velpatasvir (100 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔
• +Norgestrel ↔ ↔ ↔
• +Ethinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• +
• +a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• +b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• +c. Verabreicht als Epclusa.
• +d. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• +e. Dies sind Arzneimittel einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• +f. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• +g. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
• -Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥5%) der mit Epclusa behandelten Patienten in den ASTRAL-1, 2 und 3 Studien sowie der mit Placebo behandelten Patienten in der ASTRAL-1 Studie. Insgesamt traten diese und andere unerwünschten Ereignisse im Placebo-Arm etwa gleich häufig auf wie im Epclusa-Arm.
• -Tabelle 3: ASTRAL-1, 2 und 3: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5% der mit Epclusa behandelten Patienten aufgetreten sind
• +Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥5%) der mit Epclusa behandelten Patienten in den ASTRAL-1, 2 und 3 Studien sowie der mit Placebo behandelten Patienten in der ASTRAL-1 Studie. Insgesamt traten diese und andere unerwünschten Ereignisse im Placebo-Arm etwa gleich häufig auf wie im Epclusa-Arm.
• +Tabelle 4: ASTRAL-1, 2 und 3: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5% der mit Epclusa behandelten Patienten aufgetreten sind
• -Bei 15% der Patienten, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielten, wurde Ribavirin wegen unerwünschter Ereignisse abgesetzt. Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥10%).
• -Tabelle 4: ASTRAL-4: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten aller Behandlungsgruppen aufgetreten sind
• +Bei 15% der Patienten, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielten, wurde Ribavirin wegen unerwünschter Ereignisse abgesetzt. Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥10%).
• +Tabelle 5: ASTRAL-4: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten aller Behandlungsgruppen aufgetreten sind
• - - Diarrhoe (20,7%) -
• +- Diarrhoe (20,7%) -
• -Anstieg von ALT: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0% bzw. 7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten ALT Erhöhungen >5x ULN (upper limit of normal) beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
• -In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten eine ALT Erhöhung >5x ULN beobachtet.
• -Anstieg von AST: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0,2% bzw. 1,7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten AST Erhöhungen >5x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0,8% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
• -In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten AST Erhöhungen >5x ULN beobachtet.
• +Anstieg von ALT: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0% bzw. 7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten ALT Erhöhungen > 5x ULN (upper limit of normal) beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
• +In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten eine ALT Erhöhung > 5x ULN beobachtet.
• +Anstieg von AST: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0,2% bzw. 1,7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0,8% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
• +In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Epclusa bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren basieren auf Daten aus einer offenen klinischen Phase-2-Studie (GS-US-342-1143), in die 102 Patienten eingeschlossen und 12 Wochen lang mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit denjenigen beobachtet in klinischen Studien mit Epclusa bei Erwachsenen.
• +In der Studie GS-US-342-1143 traten bei zwei Patienten mit Risikofaktoren unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bezüglich Selbstmordgedanken oder -versuchen auf. Die Kausalität mit Epclusa ist jedoch nicht erwiesen.
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10): Hautausschlag
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100): Angioödem
• -Sehr selten (<1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Häufig (≥1/100, < 1/10): Hautausschlag
• +Gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Angioödem
• +Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von 1200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Ereignisse waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.
• +Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von 1200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Ereignisse waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.
• -Tabelle 5 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 6 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate.
• -Tabelle 5: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons
• +Tabelle 6 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 7 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate.
• +Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons
• -a Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
• -b Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
• -c Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
• -d Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
• -Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons, die NS5A oder NS5B trugen, aus klinischen Isolaten
• +a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
• +b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
• +c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
• +d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
• +Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons, die NS5A oder NS5B trugen, aus klinischen Isolaten
• - Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Sofosbuvir, nM (Bereich) Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Velpatasvir, nM (Bereich)
• +Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Sofosbuvir, nM (Bereich) Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Velpatasvir, nM (Bereich)
• -In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir in vitro selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen dieser Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
• +In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir in vitro selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen dieser Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
• -Einer der beiden Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV Y93H auf. Bei einem weiteren Patienten mit Y93H zu Studienbeginn und virologischem Versagen zeigten sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (<5%) der NS5B-NI-RAV N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
• -In dieser Studie kam es bei 2 Patienten, die über 12 oder 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, zur Entwicklung der Substitution S282T in NS5B in geringen Spiegeln (<5%), gemeinsam mit L159F.
• +Einer der beiden Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV Y93H auf. Bei einem weiteren Patienten mit Y93H zu Studienbeginn und virologischem Versagen zeigten sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5%) der NS5B-NI-RAV N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
• +In dieser Studie kam es bei 2 Patienten, die über 12 oder 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, zur Entwicklung der Substitution S282T in NS5B in geringen Spiegeln (< 5%), gemeinsam mit L159F.
• -Die RAVs zu Studienbeginn hatten scheinbar keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 7 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A-RAV Y93H hatten zu Studienbeginn eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach 12-wöchiger Behandlung mit Epclusa, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9% der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.
• -Tabelle 7: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)
• +Die RAVs zu Studienbeginn hatten scheinbar keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A-RAV Y93H hatten zu Studienbeginn eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach 12-wöchiger Behandlung mit Epclusa, wie in Tabelle 9 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9% der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.
• +Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)
• - Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2, 4, 5 oder 6 Insgesamt
• +Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2, 4, 5 oder 6 Insgesamt
• -Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit und ohne Y93H zu Studienbeginn, 1% cut-off (Patientengruppe der Resistenzanalyse) ASTRAL-3
• +Tabelle 9: SVR12 bei Patienten mit und ohne Y93H zu Studienbeginn, 1% cut-off (Patientengruppe der Resistenzanalyse) ASTRAL-3
• - Alle Patienten (n=274) Zirrhotisch (n=80) Nicht zirrhotisch (n=197)
• +Alle Patienten (n=274) Zirrhotisch (n=80) Nicht zirrhotisch (n=197)
• -Tabelle 9 zeigt die SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen innerhalb dieser Studie.
• -Tabelle 9: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)
• +Tabelle 10 zeigt die SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen innerhalb dieser Studie.
• +Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)
• - Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2 oder 4 Insgesamt
• +Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2 oder 4 Insgesamt
• +Kinder und Jugendliche
• +Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten mit NS5A (n = 23) oder NS5B NI (n = 5) RAVs erreichten nach 12 Wochen Behandlung mit Epclusa eine SVR.
• +
• -Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und einer Phase-2-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht, wie in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Studien mit Epclusa bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
• +Erwachsene
• +Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und einer Phase-2-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht, wie in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Studien mit Epclusa bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
• -Die Ribavirin-Dosis war abhängig vom Gewicht (1000 mg täglich in zwei Teildosen bei Patienten <75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) und wurde in zwei Teildosen verabreicht, wenn sie in Kombination mit Sofosbuvir innerhalb der Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 oder in Kombination mit Epclusa innerhalb der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Dosis von Ribavirin erfolgten in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) von 15 I.E./ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR12), definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende, war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde.
• +Die Ribavirin-Dosis war abhängig vom Gewicht (1000 mg täglich in zwei Teildosen bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) und wurde in zwei Teildosen verabreicht, wenn sie in Kombination mit Sofosbuvir innerhalb der Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 oder in Kombination mit Epclusa innerhalb der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Dosis von Ribavirin erfolgten in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) von 15 I.E./ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR12), definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende, war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde.
• -Tabelle 11 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR12.
• -Tabelle 11: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp
• +Tabelle 12 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR12.
• +Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp
• - Gesamt (alle GTs) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• - GT-1a (n = 210) GT-1b(n = 118) Gesamt(n = 328)
• -SVR12 99%(618/624) 98%(206/210) 99%(117/118) 98%(323/328) 100%(104/104) 100%(116/116) 97%(34/35) 100%(41/41)
• +Gesamt (alle GTs) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• +GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Gesamt (n = 328)
• +SVR12 99% (618/624) 98% (206/210) 99% (117/118) 98% (323/328) 100% (104/104) 100% (116/116) 97% (34/35) 100% (41/41)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• -Tabelle 12 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-2.
• -Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV vom Genotyp 2)
• +Tabelle 13 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-2.
• +Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV vom Genotyp 2)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• -Tabelle 13 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-3.
• -Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)
• +Tabelle 14 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-3.
• +Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)
• -Virologisches Versagen während der Behandlung 0/277 <1% (1/275)
• +Virologisches Versagen während der Behandlung 0/277 < 1% (1/275)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• -Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 24 Wochen als statistisch überlegen (p <0,001) erwiesen (Behandlungsunterschied +14,8%; 95%-Konfidenzintervall: +9,6% bis +20,0%).
• -Tabelle 14 zeigt die SVR12 für ausgewählte Subgruppen.
• -Tabelle 14: SVR12 für ausgewählte Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• +Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 24 Wochen als statistisch überlegen (p < 0,001) erwiesen (Behandlungsunterschied +14,8%; 95%-Konfidenzintervall: +9,6% bis +20,0%).
• +Tabelle 15 zeigt die SVR12 für ausgewählte Subgruppen.
• +Tabelle 15: SVR12 für ausgewählte Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)
• -a Fünf Patienten in der Gruppe mit SOF+RBV über 24 Wochen mit fehlenden Angaben zum Zirrhose-Status wurden von dieser Subgruppenanalyse ausgeschlossen.
• -b Ein mit Epclusa behandelter therapieerfahrener Patient ohne Zirrhose hatte eine HCV Infektion vom Genotyp 1a bei Therapieversagen, was eine Re-Infektion vermuten lässt, weshalb dieser Patient von der Analyse ausgeschlossen wurde.
• +a. Fünf Patienten in der Gruppe mit SOF+RBV über 24 Wochen mit fehlenden Angaben zum Zirrhose-Status wurden von dieser Subgruppenanalyse ausgeschlossen.
• +b. Ein mit Epclusa behandelter therapieerfahrener Patient ohne Zirrhose hatte eine HCV Infektion vom Genotyp 1a bei Therapieversagen, was eine Re-Infektion vermuten lässt, weshalb dieser Patient von der Analyse ausgeschlossen wurde.
• -Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 40 bis 73); 70% der Patienten waren männlich; 90% waren weiss, 6% waren schwarz; 42% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 78%, 4%, 15%, 3% bzw. <1% (1 Patient). Es wurden keine Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 5 aufgenommen. 76% der Patienten wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 56% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 55% waren therapieerfahren; 90% bzw. 95% wiesen zu Studienbeginn einen CPT-Score B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) ≤15 auf.
• -Tabelle 15 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp.
• -Tabelle 15: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp
• +Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 40 bis 73); 70% der Patienten waren männlich; 90% waren weiss, 6% waren schwarz; 42% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 78%, 4%, 15%, 3% bzw. < 1% (1 Patient). Es wurden keine Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 5 aufgenommen. 76% der Patienten wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 56% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 55% waren therapieerfahren; 90% bzw. 95% wiesen zu Studienbeginn einen CPT-Score B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) ≤15 auf.
• +Tabelle 16 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp.
• +Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp
• -a n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
• -b n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
• -c n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6.
• -Tabelle 16 zeigt die virologischen Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4.
• +a. n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
• +b. n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
• +c. n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6.
• +Tabelle 17 zeigt die virologischen Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4.
• -Tabelle 16: Virologische Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4
• +Tabelle 17: Virologische Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4
• -a Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
• -b Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
• -c Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
• -d «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• +a. Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
• +b. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
• +c. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
• +d. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• -Tabelle 17 zeigt lediglich die Studienresultate für Gruppen 7 und 8.
• +Tabelle 18 zeigt lediglich die Studienresultate für Gruppen 7 und 8.
• -Tabelle 17 zeigt die SVR 12 für die Behandlungsgruppen 7 und 8:
• -Tabelle 17: SVR 12 und Rezidivraten bei therapieerfahrenen Patienten vom HCV Genotyp 3 mit Zirrhose, die in Studie GS-US-342-0109 mit Sofosbuvir 400 mg und Velpatasvir 100 mg mit bzw. ohne Ribavirin behandelt wurden
• +Tabelle 18 zeigt die SVR 12 für die Behandlungsgruppen 7 und 8:
• +Tabelle 18: SVR 12 und Rezidivraten bei therapieerfahrenen Patienten vom HCV Genotyp 3 mit Zirrhose, die in Studie GS-US-342-0109 mit Sofosbuvir 400 mg und Velpatasvir 100 mg mit bzw. ohne Ribavirin behandelt wurden
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86% der Patienten waren männlich, 51% waren weiss, 45% waren schwarz, 22% hatten zu Studienbeginn einen Body Mass Index ≥30 kg/m2; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrugen 74%, 10%, 11% bzw. 5%; keine Patienten mit HCV-Genotypen 5 und 6 wurden mit Epclusa behandelt; 77% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19 Patienten (18%) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29% waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1513 Zellen/μl) und 57% der Patienten hatten eine CD4+-Zellzahl von >500 Zellen/μL.
• -Tabelle 18 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.
• -Tabelle 18: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp
• +Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86% der Patienten waren männlich, 51% waren weiss, 45% waren schwarz, 22% hatten zu Studienbeginn einen Body Mass Index ≥30 kg/m2; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrugen 74%, 10%, 11% bzw. 5%; keine Patienten mit HCV-Genotypen 5 und 6 wurden mit Epclusa behandelt; 77% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19 Patienten (18%) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29% waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1513 Zellen/μl) und 57% der Patienten hatten eine CD4+-Zellzahl von > 500 Zellen/μL.
• +Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.
• +Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp
• - Insgesamt (alle GT) (n = 106) GT-1 GT-2 (n = 11) GT-3 (n = 12) GT-4 (n = 5)
• - GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Insgesamt (n = 78)
• +Insgesamt (alle GT) (n = 106) GT-1 GT-2 (n = 11) GT-3 (n = 12) GT-4 (n = 5)
• +GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Insgesamt (n = 78)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• -c Patienten mit Rezidiv waren auf einer der folgenden HIV-1-antiretroviralen Therapien: ABC/3TC/RTV/DRV oder FTC/TDF/RTV/LPV.
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
• +c. Patienten mit Rezidiv waren auf einer der folgenden HIV-1-antiretroviralen Therapien: ABC/3TC/RTV/DRV oder FTC/TDF/RTV/LPV.
• +Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren - Phase 2 Studie GS-US-342-1143
• +Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Epclusa wurde in einer offenen klinischen Studie der Phase 2 an 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt 80 Patienten (78%) waren therapienaiv und 22 Patienten (22%) therapieerfahren. Das mediane Alter war 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 51% der Patienten waren weiblich; 73% waren weiss, 9% waren schwarz and 11% waren asiatisch; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body Mass Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Körpergewicht betrug 61 kg (Bereich: 22 bis 147 kg); 58% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml oder mehr; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 74%, 6%, 12%, 2% bzw. 6%; kein Patient hatte eine Zirrhose. Die Mehrheit der Patienten (89%) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.
• +Die SVR12-Rate betrug insgesamt 95% (97/102), 94% (72/77) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 100% bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (5/5), Genotyp 3 (12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung abgebrochen hatte, erlitt in Woche 4 nach der Behandlung einen frühen Rückfall; die anderen vier Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten die virologischen Versagenskriterien nicht (z.B. Lost-to-follow-up).Alle Patienten die SVR12 erreichten, erreichten auch SVR24.
• +
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) und Velpatasvir (n = 1425) 1260, 13'970 bzw. 2970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 37% bzw. 41% niedriger.
• +Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0–24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) und Velpatasvir (n = 1425) 1260, 13'970 bzw. 2970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0–24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0–24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 37% bzw. 41% niedriger.
• -Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Epclusa mit einer moderat fetthaltigen (~600 kcal, 30% Fett) oder einer fettreichen (~800 kcal, 50% Fett) Mahlzeit die AUC0inf von Velpatasvir um 34% bzw. 21% und die Cmax von Velpatasvir um 31% bzw. 5%. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0inf von Sofosbuvir um 60% bzw. 78%, während diese auf die Cmax von Sofosbuvir keine wesentliche Auswirkung hatte. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der AUC0inf von GS-331007, verminderte jedoch dessen Cmax um 25% bzw. 37%. Die Ansprechraten in Phase-3-Studien fielen bei HCVinfizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne Essen erhielten, ähnlich aus. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Epclusa mit einer moderat fetthaltigen (~600 kcal, 30% Fett) oder einer fettreichen (~800 kcal, 50% Fett) Mahlzeit die AUC0–inf von Velpatasvir um 34% bzw. 21% und die Cmax von Velpatasvir um 31% bzw. 5%. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0–inf von Sofosbuvir um 60% bzw. 78%, während diese auf die Cmax von Sofosbuvir keine wesentliche Auswirkung hatte. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der AUC0–inf von GS-331007, verminderte jedoch dessen Cmax um 25% bzw. 37%. Die Ansprechraten in Phase-3-Studien fielen bei HCVinfizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne Essen erhielten, ähnlich aus. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Velpatasvir ist im humanen Plasma zu >99,5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
• +Velpatasvir ist im humanen Plasma zu > 99,5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
• -Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 >90% der systemischen Gesamtexposition aus.
• -Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (>98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
• +Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 > 90% der systemischen Gesamtexposition aus.
• +Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (> 98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter erwachsenen Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis.
• -Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0–inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0–inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei erwachsenen Patienten mit ESRD war die AUC0–inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0–inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis.
• +Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine populationspharmakokinetische Simulation mit Kindern mit einem Gewicht von ≥30 kg zeigte nach Gabe einer täglichen Dosis von Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg Expositionen von Sofosbuvir, GS 331007 und Velpatasvir, welche vergleichbar mit Expositionen waren, die sich bei HCV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren sowie bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg erhielten, als sicher und wirksam erwiesen haben.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir nach Verabreichung von Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) wurde bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.
• +Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.
• +Mit Epclusa wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +
• -Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität. In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
• -Sofosbuvir hat sich in den 2jährigen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bis zu 15fach bzw. 9fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen.
• +Mutagenität
• +Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
• +Kanzerogenität
• +Sofosbuvir hat sich in den 2jährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bis zu 15fach bzw. 9fach über der Humanexposition lagen, als nicht kanzerogen erwiesen.
• +Reproduktionstoxizität
• +In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen
• +Mutagenität
• -Velpatasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 91-fach bzw. 7-fach über der Humanexposition lagen.
• +Kanzerogenität
• +Velpatasvir zeigte keine Kanzerogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 91-fach bzw. 7-fach über der Humanexposition lagen.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -66095 (Swissmedic).
• +66095 (Swissmedic)
• -Juli 2020.
• +Januar 2021