• -Composition
• -Principe actif: rasagiline (sous forme de tartrate).
• -Excipients: Excip. pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé à 1 mg de rasagiline.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Rasagiline Sandoz est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase) ou en association (avec traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jour en une prise, avec ou sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase.
• -La prise peut se faire pendant ou en dehors des repas.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• -L'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patients.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -La préparation ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, vu que chez ces patients une pharmacocinétique modifiée de la rasagiline est décelable et que des effets secondaires peuvent apparaître (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au rasagiline ou à l'un des excipients du comprimé.
• -Traitement d'association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou à la péthidine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
• -L'utilisation simultanée de la rasagiline et de la fluoxétine ou de la fluvoxamine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins cinq semaines (environ 5 demi-vies) doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'un traitement par la rasagiline suite aux longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.
• -Un traitement simultané par des médicaments contenant du millepertuis est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• -Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Mises en garde et précautions
• -Vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration d'antidépresseurs doit se faire avec prudence (voir «Interactions»; pour la fluoxétine et la fluvoxamine voir «Contre-indications»).
• -Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ont également été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des pulsions. Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des pulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achats compulsifs.
• -L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, y compris certains décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les médicaments contre les refroidissements contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir «Interactions»).
• -Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à la recherche d'une éventuelle relation avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relation avec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit faire l'objet d'une évaluation par un spécialiste.
• -Interactions
• -La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO car un risque d'inhibition non sélective de la MAO existe et peut provoquer des crises hypertensives (voir «Contre-indications»).
• -La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec des médicaments contenant du millepertuis (voir «Contre-indications») car il faut s'attendre à des effets secondaires graves.
• -Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Dans des études cliniques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ainsi que des antidépresseurs tricycliques et tétracycliques ont été administrés avec la rasagiline (principalement l'amitriptyline, le trazodone, le citalopram, la sertraline et la paroxétine). Toutefois, des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSN, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, les antidépresseurs doivent être administrés avec prudence.
• -Concernant l'administration concomitante de rasagiline et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)/d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) dans le cadre des études cliniques, voir «Effets indésirables».
• -L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine n'était pas permise durant les études cliniques en raison de la demi-vie pharmacodynamique de la rasagiline et des longues demi-vies pharmacocinétiques de la fluoxétine et de son métabolite actif. En conséquence, le traitement concomitant par la rasagiline et la fluoxétine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• -L'administration concomitante de rasagiline et de fluvoxamine n'était pas permise durant les études cliniques, parce que la fluvoxamine est un ISRS et que son métabolisme passe par le CYP1A2 (comme celui de la rasagiline) (voir «Contre-indications»). En conséquence, une administration concomitante est contre-indiquée.
• -L'administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques n'était pas permise durant les études cliniques. Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, et de sympathomimétiques. En conséquence, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'association de rasagiline et de sympathomimétiques, y compris les produits décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les produits contre les refroidissements, est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n'était pas non-plus permise durant les études cliniques. Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lors de l'administration chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement au long cours par la lévodopa, aucun effet cliniquement significatif de la lévodopa sur la clairance de la rasagiline n'a été observé.
• -Des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l'ASC de la rasagiline de 83%. L'administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d'aucune des deux substances. Par conséquent, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.
• -Les études in vitro ont montré que la rasagiline aux concentrations thérapeutiques n'interfère pas de manière cliniquement significative avec les substrats des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A).
• -L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance de la rasagiline administrée par voie orale de 28%.
• -Interaction entre la tyramine et la rasagiline: Les résultats de quatre études portant sur l'exposition à la tyramine (chez des volontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d'une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sans restriction de tyramine montrent que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Aucune donnée clinique n'est disponible sur la grossesse lors d'une exposition à la rasagiline. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fÅ“tal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). La rasagiline ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Allaitement
• -Les données expérimentales indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation.
• -On ignore si la rasagiline passe dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué durant l'administration de la rasagiline.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, au moins lors d'un traitement associant la rasagiline à des médicaments à base de lévodopa, l'apparition d'effets indésirables sur le système nerveux central (par ex. fatigue, étourdissements) ne peut être exclue. En conséquence, au moins au début d'un traitement par association, l'ampleur de l'altération de la capacité de réaction et donc de l'aptitude à participer au trafic routier et à manier des machines dangereuses doit être évaluée.
• -Effets indésirables
• -Monothérapie
• -La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 149, groupe recevant le placebo n= 151). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
• -Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000 y compris les cas isolés).
• -Infections
• -Fréquent: grippe (4,7% vs 0,7%).
• -Néoplasmes
• -Fréquent: carcinomes cutanés (1,3% vs 0,7%), tels les carcinomes basocellulaires ou les carcinomes spinocellulaires.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: leucopénie (1,3% vs 0%).
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquent: réactions allergiques (1,3% vs 0,7%), telles les allergies saisonnières et les urticaires.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnel: réduction de l'appétit (0,7% vs 0%).
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: dépression (5,4% vs 2%), hallucinations (1,3% vs 0,7%).
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (14,1% vs 11,9%).
• -Occasionnel: attaque apoplectique (0,7% vs 0%).
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: conjonctivite (2,7% vs 0,7%).
• -Dysfonctions de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquent: vertige (2,7% vs 1,3%).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: angine de poitrine (1,3% vs 0%).
• -Occasionnel: infarctus du myocarde (0,7% vs 0%).
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: rhinite (3,4% vs 0,7%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: ballonnements (1,3% vs 0%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: dermatite (2% vs 0%).
• -Occasionnel: éruption cutanée vesiculo-bulleuse (0,7% vs 0%).
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquent: douleurs musculaires (6,7% vs 2,6%), douleurs de la nuque (2,7% vs 0%), arthrite (1,3% vs 0,7%).
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: besoin urgent d'uriner (1,3% vs 0,7%).
• -Troubles généraux
• -Fréquent: fièvre (2,7% vs 1,3%), malaise (2,0% vs 0%).
• -En association
• -La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 380, groupe recevant le placebo n= 388). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
• -Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000 y compris les cas isolés).
• -Néoplasmes
• -Occasionnel: mélanome cutané (0,5% vs 0,3%).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent: réduction de l'appétit (2,4% vs 0,8%).
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: hallucinations (2,9% vs 2,1%), rêves anormaux (2,1% vs 0,8%).
• -Occasionnels: confusion (0,8% vs 0,5%).
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: dyskinésie (10,5% vs 6,2%).
• -Fréquent: dystonie (2,4% vs 0,8%), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1,6% vs 0,3%).
• -Occasionnel: attaque apoplectique (0,5% vs 0,3%).
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: angine de poitrine (0,5% vs 0%).
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension orthostatique (3,9% vs 0,8%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: douleurs abdominales (4,2% vs 1,3%), constipation (4,2% vs 2,1%), nausées et vomissements (8,4% vs 6,2%), sécheresse buccale (3,4% vs 1,8%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: éruption cutanée (1,1% vs 0,3%).
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquent: arthralgie (2,4% vs 2,1%), douleurs de la nuque (1,3% vs 0,5%).
• -Troubles généraux
• -Fréquent: perte de poids (4,5% vs 1,5%), chutes (4,7% vs 3,4%).
• -Depuis la commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associé à une agitation, des états de confusion, une rigidité, une pyrexie et des myoclonies ont été rapportés chez des patients traités simultanément par des antidépresseurs/IRSN et la rasagiline.
• -L'administration concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas permise durant les études cliniques. Cependant les antidépresseurs et dosages suivants étaient permis: l'amitriptyline ≤50 mg/jour, la trazodone ≤100 mg/jour, le citalopram ≤20 mg/jour, la sertraline ≤100 mg/jour et la paroxétine ≤30 mg/jour. Dans le cadre du programme clinique sur la rasagiline, pour lequel 115 patients ont été traités simultanément par la rasagiline et des antidépresseurs tricycliques et 141 patients ont reçu simultanément la rasagiline et des ISRS/IRSN, aucun cas de syndrome sérotoninergique ne s'est manifesté.
• -Depuis la commercialisation, des cas d'hypertension ont été rapportés chez des patients prenant de la rasagiline, ces rapports incluent de cas rares de crises hypertensives en lien avec une quantité inconnue de nourriture riche en tyramine.
• -Lors de l'association d'inhibiteurs de la MAO avec des sympathomimétiques, des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés.
• -Depuis la commercialisation il y a eu un cas d'hypertension chez un patient utilisant le chlorhydrate de tetrahydrozoline, un vasoconstricteur ophtalmologique, pendant la prise de rasagiline.
• -Les autres effets indésirables graves qui ont été notifiés au cours des études cliniques avec la rasagiline (administrée à une autre dose ou au cours d'études sans groupe de contrôle recevant le placebo) sont survenus chacun chez deux patients. Il s'agit d'une rhabdomyolyse et d'une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique (ADH) (les deux cas étaient consécutifs à une chute et une immobilisation prolongée). La nature complexe de ces cas rend difficile la détermination du rôle éventuel joué par la rasagiline dans leur pathogenèse.
• -Troubles du contrôle des pulsions
• -Des symptômes tels que: jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Surdosage
• -Les symptômes suivants se sont manifestés après un surdosage de 3 mg à 100 mg de rasagiline: une dysphorie, une hypomanie, une crise hypertensive et un syndrome sérotoninergique.
• -Un surdosage peut être associé à une inhibition significative de la MAO-A ainsi que de la MAO-B. Au cours d'une étude de dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été de nature légère à modérée, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportés et ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
• -Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en Å“uvre.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: N04BD02
• -Mécanisme d'action
• -La rasagiline induit une inhibition sélective et irréversible de la monoamine oxydase B (MAO-B). On suppose que son effet antiparkinsonien repose partiellement sur son activité inhibant la MAO-B et conduisant à une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutive de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
• -Efficacité clinique
• -L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études: en monothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans les études II et III.
• -Monothérapie
• -Dans l'étude I, menée en double aveugle et pendant 26 semaines, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit un placebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (134 patients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients).
• -Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l'arrêt du protocole (en LOCF: dernière observation reportée) a été statistiquement significative (pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo 4,2; IC à 95% [–5,7; –2,7]; p <0,0001; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo 3,6; IC à 95% [–5,0; –2,1]; p <0,0001).
• -En association à lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase
• -L'étude II a inclus 687 patients, assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: en plus des doses fixes de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, les patients ont reçu soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit l'entacapone (un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase [COMT]) à la dose de 200 mg administrés en même temps que chaque dose de lévodopa (227 patients) ou de placebo (229 patients). Le traitement a eu lieu en double aveugle et pendant 18 semaines.
• -L'étude III, menée en double aveugle pendant 26 semaines, a inclus 472 patients. En plus de leur traitement par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, ils ont été assignés par randomisation à un traitement soit par rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour (164 patients), soit rasagiline à la dose de 1 mg/jour (149 patients), soit un placebo (159 patients).
• -Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'heures par jour passées en «période OFF» entre la valeur initiale et la durée du traitement (calculé à partir des journaux intimes sur 24 heures, remplis durant les 3 jours précédant une visite de l'étude).
• -Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures par jour passées en «période OFF» pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0,78 h, IC à 95% [–1,18, –0,39], p= 0,0001 par rapport au placebo. La baisse totale moyenne du nombre d'heures par jour en période OFF dans le groupe sous entacapone (–0,80 h, IC à 95% [–1,20, –0,41], p <0,0001) était comparable à celle observée dans le groupe sous rasagiline 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0,94 h, (IC à 95% [–1,36, –0,51 h], p <0,0001) par rapport au placebo. Dans le groupe sous rasagiline 0,5 mg également, une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée, avec toutefois une ampleur de l'amélioration plus faible (–0,49 h, IC à 95% [–0,91, –0,08], p <0,0001).
• -Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l'examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et le résultat sur l'UPDRS motrice pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
• -Pharmacocinétique
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Rasagilin (als Tartrat).
• +Hilfsstoffe: Excip. pro compresso.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 1 mg Rasagilin.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Rasagilin Sandoz ist zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PK) als Monotherapie (ohne gleichzeitige Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie) und als Zusatztherapie (mit gleichzeitiger Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie) bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen indiziert.
• +Dosierung/Anwendung
• +Rasagilin wird oral in einer Dosis von 1 mg einmal täglich mit oder ohne Levodopa/Decarboxylase-Hemmer-Therapie verabreicht.
• +Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
• +Die Anwendung von Rasagilin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht worden sind.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Das Präparat sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz geboten, da bei diesen Patienten eine veränderte Pharmakokinetik für Rasagilin nachweisbar ist und Nebenwirkungen auftreten können (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten, deren Leberinsuffizienz von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung notwendig.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber Rasagilin oder einem der Hilfsstoffe der Tablette.
• +Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern oder mit Pethidin (siehe «Interaktionen»). Mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen.
• +Gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeiten von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten sollte ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen (ungefähr 5 Halbwertszeiten) zwischen dem Absetzen von Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin eingehalten werden. Mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin und Fluvoxamin liegen.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln die Johanniskraut enthalten ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Interaktionen»; bezüglich Fluoxetin und Fluvoxamin siehe «Kontraindikationen»).
• +Impulskontrollstörungen können bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten und/oder dopaminerger Behandlungen auftreten. Seit der Markteinführung hat es ähnliche Berichte von Impulskontrollstörungen mit Rasagilin gegeben. Patienten sollten regelmässig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten auf die Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, einschliesslich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken, Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsivem Verhalten, zwanghaftem Geldausgeben, und Kaufsucht, die bei Patienten unter der Therapie mit Rasagilin beobachtet wurden, hingewiesen werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Dextromethorphan oder Sympathomimetika, einschliesslich schleimhautabschwellender Mittel zur nasalen und oralen Applikation sowie Mittel gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Aufnahme der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Während des klinischen Entwicklungsprogramms veranlasste das Auftreten von Melanom-Fällen die Erwägung eines möglichen Zusammenhangs mit Rasagilin. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit und nicht irgendein spezielles Arzneimittel mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko (nicht ausschliesslich Melanome) verbunden ist. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersucht werden.
• +Interaktionen
• +Rasagilin soll nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern verabreicht werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Rasagilin soll nicht zusammen mit Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten, verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»), da mit schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschliesslich selektiver MAO-B-Hemmer, wurden schwere Nebenwirkungen berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) sowie trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva sind in klinischen Studien zusammen mit Rasagilin verabreicht worden (vor allem Amitriptylin, Trazodon, Citalopram, Sertralin und Paroxetin). Bei gleichzeitiger Anwendung von SSRIs, SNRI, trizyklischen bzw. tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern, einschliesslich selektiver MAO-B-Hemmer, sind jedoch schwere Nebenwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Zur gleichzeitigen Anwendung von Rasagilin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI)/selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studien siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin war aufgrund der pharmakodynamischen Halbwertszeit von Rasagilin und der langen pharmakokinetischen Halbwertszeiten von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten in den klinischen Studien nicht erlaubt. Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluvoxamin war in klinischen Studien nicht erlaubt, da Letzteres ein SSRI ist und ebenfalls (wie Rasagilin) durch CYP1A2 metabolisiert wird (siehe «Kontraindikationen»). Daher ist diese gleichzeitige Anwendung kontraindiziert.
• +In den klinischen Studien war die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Sympathomimetika nicht zulässig. Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern, auch selektiven MAO-B-Hemmern, und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, schleimhautabschwellende Mittel zur nasalen und oralen Applikation und Mittel gegen Erkältungen eingeschlossen, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch die gleichzeitige Verabreichung von Rasagilin und Dextromethorphan war in den klinischen Studien nicht gestattet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die Verabreichung zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die Rasagilin in Kombination mit einer Levodopa-Dauermedikation erhielten, wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Levodopa auf die Clearance von Rasagilin beobachtet.
• +Studien in-vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rasagilin und Ciprofloxacin (ein CYP1A2-Hemmer) nimmt die AUC von Rasagilin um 83% zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (ein CYP1A2-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können wirksame CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Studien in-vitro haben gezeigt, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen nicht zu klinisch signifikanten Interferenzen mit Substraten von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A) führt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem Rasagilin um 28% erhöht.
• +Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung: Die Ergebnisse von vier Tyramin-Expositionsstudien (an freiwilligen Probanden und Parkinson-Patienten) und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten Blutdruckkontrolle (von 464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin-Einschränkungen mit 0,5 oder 1 mg Rasagilin pro Tag bzw. Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden) sowie die Tatsache, dass in klinischen Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramin durchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass Rasagilin ohne besondere diätetische Massnahmen im Hinblick auf die Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendet werden kann.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Klinische Daten zu Schwangerschaften bei Rasagilin-Exposition sind nicht verfügbar. In tierexperimentellen Studien wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Trächtigkeit, Embryonal-/Fetal-Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Rasagilin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Stillzeit
• +Experimentelle Daten haben gezeigt, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.
• +Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Verabreichung von Rasagilin soll nicht gestillt werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können zumindest bei einer kombinierten Therapie von Rasagilin mit Levodopa-haltigen Arzneimitteln zentralnervöse Nebenwirkungen (z.B. Müdigkeit, Benommenheit) nicht ausgeschlossen werden. Zumindest zu Beginn einer Kombinationstherapie sollte daher überprüft werden, in wieweit die Reaktionsfähigkeit und somit die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen gefährlicher Maschinen beeinträchtigt sind.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Monotherapie
• +Die nachfolgende Liste umfasst unerwünschte Reaktionen, die in placebokontrollierten Studien mit höherer Inzidenz gegenüber Placebo bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin täglich erhielten (Rasagilin-Gruppe n= 149, Placebogruppe n= 151). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (%) unter Rasagilin bzw. Placebo angegeben.
• +Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle).
• +Infektionen
• +Häufig: Grippe (4,7% vs. 0,7%).
• +Neoplasmen
• +Häufig: Hautkarzinom (1,3% vs. 0,7%), wie Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig: Leukopenie (1,3% vs. 0%).
• +Störungen des Immunsystems
• +Häufig: allergische Reaktion (1,3% vs. 0,7%) wie saisonale Allergien und Urtikaria.
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: verminderter Appetit (0,7% vs. 0%).
• +Psychiatrische Störungen
• +Häufig: Depression (5,4% vs. 2%), Halluzinationen (1,3% vs. 0,7%).
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,1% vs. 11,9%).
• +Gelegentlich: apoplektischer Insult (0,7% vs. 0%).
• +Augenleiden
• +Häufig: Konjunktivitis (2,7% vs. 0,7%).
• +Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs
• +Häufig: Schwindel (2,7% vs. 1,3%).
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Häufig: Angina pectoris (1,3% vs. 0%).
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt (0,7% vs. 0%).
• +Atmungsorgane
• +Häufig: Rhinitis (3,4% vs. 0,7%).
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Blähungen (1,3% vs. 0%).
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Dermatitis (2% vs. 0%).
• +Gelegentlich: vesikulobullöser Ausschlag (0,7% vs. 0%).
• +Muskelskelettsystem
• +Häufig: Muskelschmerzen (6,7% vs. 2,6%), Nackenschmerzen (2,7% vs. 0%), Arthritis (1,3% vs. 0,7%).
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Häufig: Harndrang (1,3% vs. 0,7%).
• +Allgemeine Störungen
• +Häufig: Fieber (2,7% vs. 1,3%), Unwohlsein (2,0% vs. 0%).
• +Kombinationstherapie
• +Die nachfolgende Liste umfasst Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien mit einer höheren Inzidenz gegenüber Placebo bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin täglich erhielten (Rasagilin-Gruppe n= 380, Placebogruppe n= 388). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (%) unter Rasagilin bzw. unter Placebo angegeben.
• +Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich vereinzelter Berichte).
• +Neoplasmen
• +Gelegentlich: Hautmelanom (0,5% vs. 0,3%).
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Verminderter Appetit (2,4% vs. 0,8%).
• +Psychiatrische Störungen
• +Häufig: Halluzinationen (2,9% vs. 2,1%), anomale Träume (2,1% vs. 0,8%).
• +Gelegentlich: Verwirrungszustände (0,8% vs. 0,5%).
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Dyskinesie (10,5% vs. 6,2%).
• +Häufig: Dystonie (2,4% vs. 0,8%), Karpaltunnelsyndrom (1,3% vs. 0%), Gleichgewichtsstörung (1,6% vs. 0,3%).
• +Gelegentlich: apoplektischer Insult (0,5% vs. 0,3%).
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Gelegentlich: Angina pectoris (0,5% vs. 0%).
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie (3,9% vs. 0,8%).
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Bauchschmerzen (4,2% vs. 1,3%), Obstipation (4,2% vs. 2,1%), Ãœbelkeit und Erbrechen (8,4% vs. 6,2%), Mundtrockenheit (3,4% vs. 1,8%).
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag (1,1% vs. 0,3%).
• +Muskelskelettsystem
• +Häufig: Arthralgie (2,4% vs. 2,1%), Nackenschmerzen (1,3% vs. 0,5%).
• +Allgemeine Störungen
• +Häufig: Gewichtsverlust (4,5% vs. 1,5%), Stürze (4,7% vs. 3,4%).
• +Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva/SNRI und Rasagilin behandelt wurden, Fälle eines Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitation, Verwirrungszuständen, Rigidität, Pyrexie und Myoklonus berichtet.
• +In den klinischen Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin und Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den Studien erlaubt: Amitriptylin ≤50 mg/Tag, Trazodon ≤100 mg/Tag, Citalopram ≤20 mg/Tag, Sertralin ≤100 mg/Tag und Paroxetin ≤30 mg/Tag. Im Rahmen des klinischen Rasagilin-Programms, in dem 115 Patienten gleichzeitig mit Rasagilin und trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden und 141 Patienten gleichzeitig Rasagilin und SSRI/SNRI erhielten, traten keine Fälle eines Serotonin-Syndroms auf.
• +Seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die Rasagilin einnahmen, Fälle von erhöhtem Blutdruck berichtet, einschliesslich seltener Fälle hypertoner Krisen in Verbindung mit der Aufnahme einer unbekannten Menge tyraminreicher Nahrung.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von MAO-Hemmern mit Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen berichtet worden.
• +Seit Markteinführung gab es einen Fall von erhöhtem Blutdruck bei einem Patienten, der den ophthalmischen Vasokonstriktor Tetrahydrozolinhydrochlorid anwendete während er Rasagilin einnahm.
• +Weitere schwere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Rasagilin (andere Dosis bzw. in Studien ohne Placebokontrolle) mitgeteilt wurden, traten bei jeweils zwei Patienten auf: Zum einen eine Rhabdomyolyse, zum anderen eine inadäquate ADH-(antidiuretisches Hormon)-Sekretion (in beiden Fällen nach einem Sturz und längerer Immobilisierung). Die komplizierte Natur dieser Fälle erschwert eine Aussage über eine Rolle von Rasagilin bei der Pathogenese dieser Ereignisse.
• +Störungen der Impulskontrolle
• +Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden und/oder unter dopaminergen Behandlungen sind, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben und Kaufsucht, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten. Ein ähnliches Muster von Impulskontrollstörungen, einschliesslich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken und impulsivem Verhalten, wurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ãœberdosierung
• +Folgende Symptome traten nach einer Ãœberdosierung von 3 mg bis 100 mg Rasagilin auf: Dysphorie, Hypomanie, hypertone Krise und Serotonin-Syndrom.
• +Eine Ãœberdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch MAO-B verbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Probanden 20 mg Rasagilin täglich und in einer zehntägigen Studie erhielten gesunde Probanden 10 mg täglich. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der Rasagilin-Behandlung auf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer Levodopa-Therapie, die 10 mg Rasagilin täglich erhielten, wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Hypertonie und orthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlung abklangen. Diese Symptome können jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmern beobachtet werden.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Ãœberdosis sind die Patienten zu überwachen, und es ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: N04BD02
• +Wirkungsmechanismus
• +Rasagilin bewirkt eine selektive, irreversible Hemmung der Monoaminoxidase-Typ-B (MAO-B). Es wird angenommen, dass seine Antiparkinson-Wirkung teilweise auf seiner MAO-B-hemmenden Wirkung beruht, die zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führen kann. Der erhöhte Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien nachgewiesen: als Monotherapie in der Studie I und in der Kombinationstherapie mit Levodopa in den Studien II und III.
• +Monotherapie
• +In der Studie I wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Rasagilin 1 mg täglich (134 Patienten), Rasagilin 2 mg täglich (132 Patienten) oder Placebo (138 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen lang doppelblind behandelt.
• +In dieser Studie war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Gesamtscores der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, Teile I-III). Der Unterschied zwischen der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 26/Studienende (LOCF = Last Observation Carried Forward) war statistisch signifikant (für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –4,2, 95% CI [–5,7, –2,7]; p<0,0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo –3,6, 95% CI [–5,0, –2,1]; p <0,0001).
• +Kombinationstherapie mit Levodopa/Decarboxylasehemmer
• +In Studie II wurden 687 Patienten randomisiert den folgenden drei Behandlungsgruppen zugewiesen: Jeweils zusätzlich zu festgelegten Dosen von Levodopa/Decarboxylasehemmer erhielten die Patienten entweder Rasagilin 1 mg täglich (231 Patienten), Entacapon (ein Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer [COMT]) 200 mg zu jeder Levodopa-Gabe (227 Patienten) oder Placebo (229 Patienten). Behandelt wurde doppelblind während 18 Wochen.
• +In Studie III wurden 472 Patienten, zusätzlich zu einer Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie, randomisiert einer Behandlung mit entweder Rasagilin 0,5 mg täglich (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg täglich (149 Patienten) oder Placebo (159 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang doppelblind behandelt.
• +In beiden Studien war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im «OFF»-Stadium verbracht wurden, zwischen Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus «24-Stunden»-Tagebüchern, die an jeweils 3 Tagen vor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden).
• +In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im «OFF»-Stadium verbracht wurden für Rasagilin 1 mg, im Vergleich zu Placebo -0,78 h, 95% CI [–1,18, –0,39], p= 0,0001. Die durchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0,80 h, 95% CI [–1,20, –0,41], p <0,0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In Studie III betrug die mittlere Differenz für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –0,94 h, (95% CI [–1,36, –0,51], p <0,0001). Auch in der mit Rasagilin 0,5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Besserung gegenüber Placebo, das Ausmass der Besserung war jedoch geringer (–0,49 h, 95% CI [–0,91, –0,08], p <0,0001).
• +Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserung durch den Studienarzt, die Activities of Daily Living (ADL)-Subskala im «OFF»-Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten Nutzen.
• +Pharmakokinetik
• -La rasagiline est rapidement absorbée et atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en 0,5 h environ. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36%.
• -L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien qu'une diminution de 60% environ de la Cmax et de 20% environ de l'exposition (ASC) s'observent lorsque le médicament est administré avec un repas très riche en graisses. Comme l'ASC n'est pas modifiée de manière significative, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• +Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0,5 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36%.
• +Nahrung hat keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, wenn auch Cmax und Exposition (AUC) um rund 60% bzw. 20% vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht signifikant beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l, indiquant une liaison tissulaire de la rasagiline bien supérieure à sa liaison aux protéines plasmatiques. Après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C, la liaison aux protéines plasmatiques mesurée par la radioactivité (comprenant la rasagiline et les éléments apparentés) est d'environ 60 à 70% 12 heures après l'administration.
• -Métabolisme
• -La rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voies principales: une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à la formation des dérivés 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les essais in vitro ont indiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant le CYP1A2. En outre, il a été démontré que la conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites était également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuroconjugués.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 Liter, was zeigt, dass Rasagilin eine weitaus höhere Gewebebindung als Plasmaproteinbindung aufweist. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindung der Radioaktivität (inklusive Rasagilin und verwandtes Material) 12 Stunden nach Verabreichung ungefähr 60 bis 70%.
• +Metabolismus
• +Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei 1-Aminoindan, 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cytochrom-P450-System abhängig sind und CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden.
• -Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination est effectuée principalement par voie urinaire (62,6%), et secondairement par les fèces (21,8%), avec une récupération totale de 84,4% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
• -Linéarit/non linéarité
• -La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6–2 heures.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC a augmenté de 80% et la Cmax a augmenté de 38% (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC a augmenté de 568% et la Cmax de 83% (voir «Contre-indications»).
• -Patients présentant une insuffisance rénale: les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50–80 ml/mn) et modérée (clairance de la créatinine 30–49 ml/mn) étaient similaires à celles des sujets sains.
• -Données précliniques
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration répétée et de toxicité de la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les essais sur la sécurité pharmacologique sont encore en cours.
• -La rasagiline n'a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dans plusieurs systèmes d'études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En cas d'activation métabolique, à des concentrations excessivement cytotoxiques qui ne sont pas atteintes lors d'une utilisation clinique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.
• -La rasagiline ne s'est pas montrée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour. Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d'adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour.
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• -Numéro d’autorisation
• +Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Rasagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn (62,6%) und in zweiter Linie über die Faeces (21,8%); insgesamt wurden über einen Zeitraum von 38 Tagen 84,4% der Dosis wieder gefunden. Weniger als 1% Rasagilin wird unverändert über den Harn ausgeschieden.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Rasagilin zeigt im Bereich von 0,5–2 mg ein Dosis-lineares pharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6–2 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80% bzw. 38% erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmax um 568% bzw. 83% auf (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr 50–80 ml/Min.) bzw. mittelschwer (CLcr 30–49 ml/Min.) eingeschränkter Nierenfunktion mit denjenigen von gesunden Personen vergleichbar.
• +Präklinische Daten
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die sicherheitspharmakologischen Untersuchungen sind zurzeit noch nicht abgeschlossen.
• +Rasagilin wies in-vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder Hepatozyten kein genotoxisches Potential auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung induzierte Rasagilin eine Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mit übermässiger Zytotoxizität, die unter klinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind.
• +Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84- bis 339-fachen der erwarteten Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen. Bei Mäusen wurden bei systemischen Expositionen, die dem 144- bis 213-fachen der erwarteten Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzen kombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet.
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Emballage de 30 et 100 comprimés. [B]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2014.
• +Packungen
• +Packungen zu 30 und 100 Tabletten. [B]
• +Zulassungsinhaberin
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Stand der Information
• +Oktober 2014.