• -Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss der Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• +Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/oder Pneumonitis können bei Patienten auftreten, die mit Ibrance behandelt werden, wenn Ibrance in Kombination mit einer endokrinen Therapie eingenommen wird.
• +In allen klinischen Studien hatten 1.4% der mit Ibrance behandelten Patienten ILD/Pneumonitis jeglichen Grades, 0.1% hatten Grad 3 und es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder tödlichem Ausgang gemeldet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), mit gemeldeten Todesfällen.
• +Die Patienten sind auf Lungensymptome, welche auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Hypoxie, Husten, Atemnot), zu überwachen. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, bei denen Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht, ist die Behandlung mit Ibrance sofort zu unterbrechen und der Patient ist zu untersuchen. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 48 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
• +Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
• -Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
• +Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
• -Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/Tag; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -August 2019.
• -LLD V014
• +Mai 2020
• +LLD V016