• -Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und einer endokrinen Therapie sollten prä- und perimenopausale Frauen mit GnRH- (Gonadotropin-releasing Hormone) Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• +Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und einer endokrinen Therapie sollten prä- und perimenopausale Frauen mit LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone)-Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• -Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Nausea, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhoe.
• +Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Ermüdung, Nausea, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhoe.
• -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Pyrexie (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
• +Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Fieber (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (80.6% [Grad 3: 55.3%, Grad 4: 10.1%]; einschliesslich verminderte Anzahl der neutrophilen Granulozyten), Leukopenie (45.2% [Grad 3: 26.1%, Grad 4: 0.6%]; einschliesslich verminderte Anzahl der weissen Blutzellen), Anämie (27.6% [Grad 3: 4.4%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich verminderte Hämoglobinkonzentration, verminderter Hämatokrit), Thrombozytopenie (19.0% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich verminderte Thrombozytenzahl).
• +Sehr häufig: Neutropenie (80.6% [Grad 3: 55.3%, Grad 4: 10.1%]; einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (45.2% [Grad 3: 26.1%, Grad 4: 0.6%]; einschliesslich Leukozytenzahl erniedrigt), Anämie (27.6% [Grad 3: 4.4%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt), Thrombozytopenie (19.0% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich Thrombozytenzahl erniedrigt).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.8% [Grad 2: 3.8%, Grad 3: 0.8%]).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (15.8% [Grad 2: 3.8%, Grad 3: 0.8%]).
• -Häufig: Dysgeusie.
• +Häufig: Geschmacksstörung.
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, vermehrter Tränenfluss, trockene Augen.
• +Häufig: Sehen verschwommen, Tränensekretion verstärkt, trockenes Auge.
• -Sehr häufig: Nausea (34.2% [Grad 3: 0.3%]), Stomatitis (28.9% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich aphthöse Stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Ulzeration im Mund, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen), Diarrhoe (24.5% [Grad 3: 1.0%]), Erbrechen (17.1% [Grad 3: 0.5%]).
• +Sehr häufig: Übelkeit (34.2% [Grad 3: 0.3%]), Stomatitis (28.9% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx), Diarrhoe (24.5% [Grad 3: 1.0%]), Erbrechen (17.1% [Grad 3: 0.5%]).
• -Sehr häufig: Alopezie (25.9% [Grad 2: 2.1%]), Ausschlag (16.5% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Dermatitis, akneartige Dermatitis, toxischer Hautausschlag).
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• +Sehr häufig: Alopezie (25.9% [Grad 2: 2.1%]), Ausschlag (16.5% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, toxischer Hautausschlag).
• +Häufig: trockene Haut.
• -Sehr häufig: Fatigue (39.2% [Grad 3: 2.3%, Grad 4: 0.2%]).
• -Häufig: Pyrexie, Asthenie.
• +Sehr häufig: Ermüdung (39.2% [Grad 3: 2.3%, Grad 4: 0.2%]), Asthenie (12.8% [Grad 3: 1.4%, Grad 4: 0.0%]), Fieber (12.4% [Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.0%]).
• -HRpositives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• +HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• -Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 h nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• +Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• -Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.
• +Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.
• -Während die geometrischen Mittelwerte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten lagen, waren die Werte der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Palbociclib im Steady-State über dem Dosierungsintervallτ (AUCτ), der Cmax sowie der Konzentration vor Verabreichung einer Dosis während multipler Dosisgabe (Ctrough) von japanischen und/oder nichtjapanischen asiatischen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in einigen Studienpopulationen mit den Werten von nichtasiatischen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs vergleichbar, in anderen Studienpopulationen jedoch höher. Dennoch ist basierend auf der Analyse der Daten zur kumulativen Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit keine Dosisanpassung im Hinblick auf asiatische Ethnizität erforderlich.
• +In einer Pharmakokinetik-Studie bei gesunden Freiwilligen lagen die Werte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern nach einer oralen Einmaldosis um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten. Dieser Befund wurde jedoch in nachfolgenden Studien bei japanischen oder asiatischen Brustkrebspatientinnen nach Mehrfachgabe nicht konsistent reproduziert. Basierend auf einer Analyse der kumulativen Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit in asiatischen und nicht-asiatischen Populationen wird keine Dosisanpassung aufgrund der asiatischen Rasse als notwendig erachtet.
• -Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12 wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
• +Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
• -Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• +Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• -Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/Tag wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
• +Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
• -Oktober 2017.
• -LLD V006
• +Mai 2018.
• +LLD V008