• -Ibrance ist indiziert zur Behandlung des Hormonrezeptor (HR)-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Kombination mit Fulvestrant bei endokrin vorbehandelten prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) oder postmenopausalen Frauen.
• +Ibrance ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom:
• +·in Kombination mit einem Aromatasehemmer;
• +·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• -Die empfohlene Dosis von Fulvestrant ist bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
• -Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant sollten prä- und perimenopausale Frauen mit GnRH- (Gonadotropin-releasing Hormone) Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• +Bei der kombinierten Behandlung von Palbociclib und Letrozol, oder Palbociclib und Fulvestrant ist die empfohlene Dosis von:
• +·Letrozol 2.5 mg p.o. einmal täglich während des gesamten 28-Tage Zyklus. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Letrozol. Bei der Kombination mit Anastrozol oder Exemestan beachten Sie bitte die entsprechende Fachinformation.
• +·Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
• +Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und einer endokrinen Therapie sollten prä- und perimenopausale Frauen mit GnRH- (Gonadotropin-releasing Hormone) Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• -Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss der Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss der Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zweite Dosisreduktion 75 mg/d*
• +Zweite Dosisreduktion 75 mg/da
• -* Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/Tag erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
• +a Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/d erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Kontrolle des grossen Blutbildes: vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 14 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation.
• +Kontrolle des grossen Blutbildes: Vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 15 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
• -Grad 3 Falls gemessen bei Blutbild an Tag 1 eines Zyklus: Unterbruch der Palbociclib-Gabe, erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche: ·Bei Rückgang auf Grad ≤2: Wiederaufnahme der Therapie mit gleicher Dosis. ·Falls Grad 3: Einleitung des nächsten Zyklus erst bei Rückgang auf Grad ≤2; Wiederaufnahme der Therapie mit gleicher Dosis. ·Falls Grad 4: Einleitung des nächsten Zyklus erst bei Rückgang auf Grad ≤2; Wiederaufnahme der Therapie mit der nächst tieferen Dosis. Falls gemessen bei Blutbild an Tag 14 der ersten beiden Zyklen: Kein Therapieunterbruch nötig. Erneute Kontrolle des grossen Blutbildes an Tag 21: ·Falls Grad 3 an Tag 21: nächster Zyklus mit gleicher Dosis starten. ·Falls Grad 4 an Tag 21: nächster Zyklus mit nächst tieferen Dosis starten. Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden
• -Grad 3 Neutropenie mit Fieber ≥38.5 °C und/oder Infektion Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• -Grad 4 Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• +Grad 3 Falls gemessen an Tag 1 eines Zyklus: Unterbruch der Palbociclib-Gabe bis zu einem Rückgang auf Grad ≤2 und erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche. Bei Rückgang auf Grad ≤2 den nächsten Zyklus mit gleicher Dosis starten. Falls gemessen an Tag 15 der ersten beiden Zyklen: Falls Grad 3 an Tag 15, mit gleicher Dosis fortfahren, um den Zyklus zu vervollständigen und grosses Blutbild an Tag 22 wiederholen. Falls Grad 4 an Tag 22, siehe Angaben zur Modifikation der Dosis bei Grad 4 unten. Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie an Tag 1 in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Grad 3 ANZb mit Fieber ≥38.5 ºC und/oder Infektion Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• +Grad 4b Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• -Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grade 2: ANZ 1000-<1500/mm3; Grad 3: ANZ 500-<1000/mm3; Grade 4: ANZ <500/mm3.
• +a Die Tabelle ist für alle hämatologischen unerwünschten Wirkungen anwendbar, mit Ausnahme von Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistischen Infektionen einhergehend).
• +b Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grade 2: ANZ 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANZ 500 - <1000/mm3; Grade 4: ANZ <500/mm3.
• -a. Die Tabelle ist für alle hämatologischen unerwünschten Wirkungen anwendbar, mit Ausnahme von Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistischen Infektionen einhergehend).
• -Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung) Unterbruch bis Erholung auf: ·Grad ≤1; ·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet) Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
• +Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung) Unterbruch bis Erholung auf: ·Grad ≤1; ·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet). Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1× obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >1× ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert) und bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert) liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wird eine Dosierung von 75 mg einmal täglich im Schema 3/1 empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥30 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) oder hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥15 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Neutropenie (78.3%) war die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung in klinischen Studien. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie (gemäss Laboruntersuchung) eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage. Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• -Ãœber das gesamte klinische Programm hinweg wurden febrile Neutropenien bei rund 1% der mit Palbociclib behandelten Patienten beobachtet.
• -Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 14 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
• -Bei Patientinnen, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).
• -Lungenembolie
• -In klinischen Studien wurde unter Behandlung mit Palbociclib bei 8 Patienten (1.9%) über Lungenembolie berichtet. Die Patienten müssen auf Anzeichen von Lungenembolie überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• +In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Studie 1003 und 1008) oder Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 56.1% bzw. Grad 4 in 10.6% der Fälle berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 12-max. 700 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• +Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
• +Bei Patienten, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).
• +Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol oder plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (54.7%) gemeldet als bei Patienten in den jeweiligen Kontrollgruppen (36.9%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 4.5% bzw. 0.7% der mit Palbociclib in einer der Kombinationen behandelten Patienten auf, verglichen mit 2.5% bzw. 0% in den entsprechenden Kontrollgruppen.
• -Embryofetale Toxizität
• -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von Palbociclib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei maternalen Expositionen, die mehr als das 4-Fache der klinischen Exposition menschlicher Patienten betrugen (ausgehend vom AUC [Area under the curve]-Wert), zu embryofetaler Toxizität. Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen mit reproduktivem Potenzial ist anzuraten, während der Behandlung mit Palbociclib und nach der letzten Dosis mindestens 3 Wochen lang eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Fertilität
• -In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Ibrance die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Kurve, AUCinf) und die Spitzenexposition (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
• +Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis unendlich, AUCinf) und die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) ausübte.
• +Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) hatte.
• +Letrozol: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Letrozol keine Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -In-vitro Studien mit Transportern
• -In-vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass Palbociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein niedriges Potenzial zur Hemmung der Aktivität des Arzneimitteltransporters P-Glycoprotein (P-gp), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), der Transporter für organische Anionen (OAT)1, OAT3, der Transporter für organische Kationen (OCT)2, des organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP)1B1, OATP1B3 und der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) aufweist. Basierend auf in-vitro Daten ist ein Einfluss des P-gp- und BCRP-vermittelten Transports auf das Ausmass der oralen Absorption von Palbociclib in therapeutischen Dosen nicht zu erwarten.
• +In-vitro-Studien mit Transportern
• +In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Palbociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein niedriges Potenzial zur Hemmung der Aktivität des Arzneimitteltransporters P-Glycoprotein (P-gp, systemisch), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP, systemisch), der Transporter für organische Anionen (OAT)1, OAT3, der Transporter für organische Kationen (OCT)2, des organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP)1B1, OATP1B3 und der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) aufweist. In vitro ist Palbociclib bei klinisch relevanten Konzentrationen ein potentieller OCT1 Inhibitor, sowie in der empfohlenen klinischen Dosierung ein potentieller Inhibitor von P-gp oder BCRP im Gastrointestinaltrakt. Basierend auf Invitro-Daten ist ein Einfluss des P-gp- und BCRP-vermittelten Transports auf das Ausmass der oralen Absorption von Palbociclib in therapeutischen Dosen nicht zu erwarten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Ibrance-Einnahme und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Therapie für Frauen bzw. für mindestens 14 Wochen für Männer, eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (z.B. Doppelte-Empfängnisverhütung).
• +
• -Palbociclib darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Palbociclib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und während mindestens 21 Tagen nach Abschluss der Behandlung geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Daher sollte Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• +Letrozol ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe entsprechende Fachinformation für Letrozolum).
• -Beim Menschen wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Palbociclib auf die Milchproduktion, des Auftretens von Palbociclib in der Muttermilch sowie der Wirkungen von Ibrance auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, die Palbociclib erhalten, sollten nicht stillen.
• +Beim Menschen wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Palbociclib auf die Milchproduktion, des Auftretens von Palbociclib in der Muttermilch sowie der Wirkungen von Ibrance auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, die Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol erhalten, sollten nicht stillen.
• +Embryofetale Toxizität
• +Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.
• +Fertilität
• +In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit in männlichem Reproduktionsgewebe, kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von 428 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien.
• -Bei 15.2% der Patientinnen wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• -Bei 3.3% der Patientinnen kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aller Grade, die bei >10% der Patientinnen berichtet wurden, welche Palbociclib erhielten, waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Müdigkeit, Ãœbelkeit, Anämie, Stomatitis, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Alopezie, Erbrechen, Appetitminderung und Ausschlag.
• -Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAW waren Infektionen (2%).
• -Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• +Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 872 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien (n = 527 erhielten Palbociclib in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant).
• +Bei 34.4% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• +Bei 4.1% der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• +Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Nausea, Stomatitis, Anämie, Alopezie und Diarrhoe.
• +Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten (Studie 1003 und Studie 1008), waren Infektionen (4.6%) und febrile Neutropenie (1.3%).
• +Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Pyrexie (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
• +Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Infektionen (39.0% [Grad 3: 2.1%, Grad 4: 0.5%]).
• +Sehr häufig: Infektionen (54.7% [Grad 3: 4.5%, Grad 4: 0.7%]).
• -Sehr häufig: Neutropenie (78.3% [Grad 3: 52.8%, Grad 4: 8.2%]; einschliesslich verminderte Anzahl der neutrophilen Granulozyten), Leukopenie (45.6% [Grad 3: 24.1%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich verminderte Anzahl der weissen Blutzellen), Anaemie (28.5% [Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich verminderte Hämoglobinkonzentration, verminderter Hämatokrit), Thrombozytopenie (20.1% [Grad 3: 1.9%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich verminderte Thrombozytenzahl).
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (80.6% [Grad 3: 55.3%, Grad 4: 10.1%]; einschliesslich verminderte Anzahl der neutrophilen Granulozyten), Leukopenie (45.2% [Grad 3: 26.1%, Grad 4: 0.6%]; einschliesslich verminderte Anzahl der weissen Blutzellen), Anämie (27.6% [Grad 3: 4.4%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich verminderte Hämoglobinkonzentration, verminderter Hämatokrit), Thrombozytopenie (19.0% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich verminderte Thrombozytenzahl).
• +Häufig: Febrile Neutropenie.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.3%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.8% [Grad 2: 3.8%, Grad 3: 0.8%]).
• -Sehr häufig: Nausea (29.2% [Grad 3: 0.5%]), Stomatitis (25.2% [Grad 3: 0.5%]; einschliesslich aphthöse Stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Ulzeration im Mund, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen), Diarrhoe (19.4% [Grad 3: 0.7%]), Erbrechen (15.2% [Grad 3: 0.2%]).
• +Sehr häufig: Nausea (34.2% [Grad 3: 0.3%]), Stomatitis (28.9% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich aphthöse Stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Ulzeration im Mund, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen), Diarrhoe (24.5% [Grad 3: 1.0%]), Erbrechen (17.1% [Grad 3: 0.5%]).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.
• +
• -Sehr häufig: Alopezie (16.1%), Ausschlag (12.9% [Grad 3: 0.5%]; einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Dermatitis, akneartige Dermatitis).
• +Sehr häufig: Alopezie (25.9% [Grad 2: 2.1%]), Ausschlag (16.5% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Dermatitis, akneartige Dermatitis, toxischer Hautausschlag).
• -Sehr häufig: Fatigue (38.6% [Grad 3: 2.6%, Grad 4: 0.5%]).
• +Sehr häufig: Fatigue (39.2% [Grad 3: 2.3%, Grad 4: 0.2%]).
• -Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 335 (78.3%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 226 (52.8%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 35 (8.2%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 703 (80.6%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 482 (55.3%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 88 (10.1%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen aller Schweregrade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 2.6% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infektionen aller Grade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 traten bei 4.5% bzw. vom Grad 4 bei 0.7% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœber die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Ãœbergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.
• +Ãœber die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Ãœbergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo-Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.
• -HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• +HRpositives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• +A5481008 Ibrance in Kombination mit Letrozol
• +Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.
• +Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
• +Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit medianem PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001).
• +Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
• +Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.
• +Im Einklang mit der Gesamtpopulation reduzierte sich das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung im Behandlungsarm, verglichen mit dem Vergleichsarm, auch in den wichtigen Patienten-Subgruppen.
• +Vorbehandelte Patienten
• +
• -Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N=521) untersucht.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG PS von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• +Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.
• +Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (N=347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (N=174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).
• -Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided p=0.0001).
• +Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).
• +Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0001).
• -Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• +Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.
• +Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.
• -Die mittlere Cmax von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 Stunden (Tmax) nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• +Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 h nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• -Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 Stunde vor und 2 Stunden nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer Einzeldosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.
• +Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.
• -Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
• +Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
• -In-vitround in-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
• +In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.
• +
• -Daten aus einer pharmakologischen Studie zur Beurteilung der Auswirkung der japanischen Abstammung auf die PK einer oralen Einzeldosis von 125 mg Palbociclib, die an gesunde japanische und nicht-asiatische Probanden verabreicht wurde, ergaben bei japanischen Probanden im Vergleich zu nicht-asiatischen Probanden um 30% höhere AUCinf-Werte und um 35% höhere Cmax-Werte von Palbociclib (geometrisches Mittel). Steady-State Ctrough (geometrisches Mittel) war jedoch bei Brustkrebspatientinnen japanischer, asiatischer (nicht-japanischer) und nicht-asiatischer Abstammung ähnlich. Zudem war das Sicherheitsprofil von Palbociclib nach Gabe von 125 mg Palbociclib täglich nach dem Schema 3:1 bei japanischen Patientinnen mit dem von nicht-japanischen Patientinnen vergleichbar. Daher ist bei japanischen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Während die geometrischen Mittelwerte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten lagen, waren die Werte der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Palbociclib im Steady-State über dem DosierungsintervallÏ„ (AUCÏ„), der Cmax sowie der Konzentration vor Verabreichung einer Dosis während multipler Dosisgabe (Ctrough) von japanischen und/oder nichtjapanischen asiatischen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in einigen Studienpopulationen mit den Werten von nichtasiatischen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs vergleichbar, in anderen Studienpopulationen jedoch höher. Dennoch ist basierend auf der Analyse der Daten zur kumulativen Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit keine Dosisanpassung im Hinblick auf asiatische Ethnizität erforderlich.
• -Zur Beurteilung der Beziehung zwischen dem QT-Intervall, das nach studienspezifischen Kriterien hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiert wurde (QTcS), und der Palbociclib-Konzentration wurde eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse unter Verwendung der Daten von 184 Patienten durchgeführt. Zwischen dem QTcS und der Palbociclib-Konzentration wurde eine positive Korrelation beobachtet. Bei der mittleren beobachteten Maximalkonzentration im Steady-State von Palbociclib nach Verabreichung im Rahmen eines therapeutischen Schemas (z.B. 125 mg täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen gefolgt von einer siebentägigen Einnahmepause, wodurch sich ein vollständiger Zyklus von 28 Tagen ergibt), betrug die mittlere QTcS-Zunahme 5.60 msec bei einer oberen Grenze des einseitigen 95%-KI von 8.72 msec. Die lässt darauf schliessen, dass eine klinische Relevanz der QT-Verlängerung unwahrscheinlich ist. In dieser Studie wurde keine Wirkung von Palbociclib auf die Herzfrequenz beobachtet.
• +Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.
• -Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
• -Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/Tag und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/Tag) für Aneugenität entsprach ungefähr dem Siebenfachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
• +Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
• +Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
• -Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag an Ratten bzw. 3 mg/kg/Tag an Hunden (entsprechend ungefähr dem Fünf- bzw. Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem Neunfachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer vierwöchigen (Ratte) bzw. zwölfwöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Unter projizierten Expositionsstufen, die dem 13-fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen entsprechen, ergaben sich keine Auswirkungen auf die Paarung und Fertilität männlicher Ratten.
• +Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• +Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem 9-Fachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer 4-wöchigen (Ratte) bzw. 12-wöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane gab es keine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höher als die humane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.
• -Palbociclib erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen als fötotoxisch. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/Tag bei Ratten (entsprechend dem Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Ratten beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/Tag (entsprechend dem Vierfachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/Tag bei Ratten wurde nicht als unerwünschte Wirkung betrachtet.
• +Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/Tag wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
• -Januar 2017.
• -LLD V003
• +Oktober 2017.
• +LLD V006