• -Eine Lactab Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg pro Tag auf einmal eingenommen, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, bei Patienten, die bereits mit Perindopril Tosilat 10 mg (entsprechend 6.8 mg Perindopril als Perindopril Natrium) und Indapamid 2.5 mg behandelt sind.
• +Eine Lactab Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg pro Tag auf einmal eingenommen, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, bei Patienten, die bereits mit Perindopril Tosilat 10 mg (entsprechend 6.8 mg Perindoprilals Perindopril Natrium) und Indapamid 2.5 mg behandelt sind.
• +Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes (spontane Tendenz zur Hyperkaliämie) ist die Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll.
• +Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes ist die Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll.
• -Selten sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht worden, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberzellnekrose, (manchmal) bis zum Tod, führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Mit ACE-Hemmer behandelte Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder die deutlich erhöhte Leberenzymwerte aufweisen, müssen die Behandlung mit dem ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch betreut werden (vgl. ««Unerwünschte Wirkungen»).
• +Selten sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht worden, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberzellnekrose, (manchmal) bis zum Tod, führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Mit ACE-Hemmer behandelte Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder die deutlich erhöhte Leberenzymwerte aufweisen, müssen die Behandlung mit dem ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch betreut werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Erhöhte Kaliumwerte wurden bei gewissen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, behandelt wurden. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind (unter anderem) Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute Herzinsuffizienz, metabolische Azidose, gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplemente oder Salzsubstitute, die Kalium enthalten, oder die Einnahme anderer Medikamente, die die Kaliämie erhöhen (z.B. Heparine, COX-2-Inhibitoren und nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder Salzsubstituten, die Kalium enthalten, kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine signifikante Erhöhung der Kaliämie bewirken. Eine Hyperkaliämie kann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen begünstigen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und einer oben erwähnten Substanz als notwendig erachtet wird, müssen sie mit Vorsicht eingesetzt und der Kaliumspiegel muss häufig kontrolliert werden (siehe ««Interaktionen»).
• +Erhöhte Kaliumwerte wurden bei gewissen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, behandelt wurden. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind (unter anderem) Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute Herzinsuffizienz, metabolische Azidose, gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplemente oder Salzsubstitute, die Kalium enthalten, oder die Einnahme anderer Medikamente, die die Kaliämie erhöhen (z.B. Heparine, COX-2-Inhibitoren und nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder Salzsubstituten, die Kalium enthalten, kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine signifikante Erhöhung der Kaliämie bewirken. Eine Hyperkaliämie kann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen begünstigen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und einer oben erwähnten Substanz als notwendig erachtet wird, müssen sie mit Vorsicht eingesetzt und der Kaliumspiegel muss häufig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
• +·Racecadotril: ACE-Hemmer (z.B. Perindopril) sind dafür bekannt, Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament benützt zur Behandlung von akutem Durchfall).
• +·mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Perindopril:
• -Schwangerschaft
• -Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.
• -Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:
• -·liegen keine epidemiologischen Studie vor;
• -·haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen ergeben. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet;
• -·kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Geburt, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
• -·Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evtl. mit gleichzeitiger Oligohydramnie.
• -·Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).
• -Schlussfolgerung:
• -Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Ein Schwangerschaftsabbruch scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.
• -Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultraschall überwacht werden.
• -Andererseits sollte eine Schwangerschaft zwingend zum Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.
• -Stillzeit
• -Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Für Indapamid:
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein fötales Risiko ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
• +Perindopril
• +Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei diesen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Das bei den Müttern festgestellte Oligohydramnion kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden, um sich von einer ausreichenden Harnausscheidung zu überzeugen. Zudem müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
• +In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Indapamid
• +Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• +Perindopril
• +Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist die Anwendung von Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Indapamid
• +Die Informationen betreffend den Übergang von Indapamid/Metaboliten in die Muttermilch sind begrenzt. Dennoch darf es aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• +Fertilität
• +Perindopril
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Indapamid
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
• +
• -Gelegentlich: moderate Erhöhung der Harnstoffund Serumkreatininspiegel, die bei Therapieabbruch reversibel sind. Dieser Anstieg ist häufiger bei Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelter Hypertonie oder Niereninsuffizienz.
• +Gelegentlich: moderate Erhöhung der Harnstoff- und Serumkreatininspiegel, die bei Therapieabbruch reversibel sind. Dieser Anstieg ist häufiger bei Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelter Hypertonie oder Niereninsuffizienz.
• -·eine Steigerung der regionalen Muskeldurchblutung,
• -·auch die Leistungen bei Stress-Tests wurden verbessert.
• +·eine Steigerung der regionalen Muskeldurchblutung
• +Auch die Leistungen bei Stress-Tests wurden verbessert.
• -Die Nahrungsaufnahme verringert die Biotransformation zu Perindoprilat und damit seine Bioverfügbarkeit. Deshalb soll Perindopril Arginin peroral einmal täglich morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.
• -Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
• -
• +Die Nahrungsaufnahme verringert die Biotransformation zu Perindoprilat und damit seine Bioverfügbarkeit. Deshalb soll Perindopril peroral einmal täglich morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.
• -Kinetik bei gewissen Patientengruppen
• +Linearität
• +Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
• +Spezielle Patientengruppen
• -In oralen, chronischen Toxizitätsstudien (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
• -In in vitro und in vivo Studien konnte keinerlei Mutagenität festgestellt werden.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen) haben kein Zeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt. Allerdings wurde für die Klasse der ACE-Hemmer über eine Induktion von unerwünschten Wirkungen auf das fortgeschrittene Stadium der Feten berichtet, was zum Tod des Feten und zu kongenitalen Effekten bei Nagern und Kaninchen führte: Nierenschäden und eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.
• -Langzeitstudien bei Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf Kanzerogenität ergeben.
• +In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei der Ratte und dem Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
• +Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei der Ratte, der Maus, dem Kaninchen und dem Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• -Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 zu 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die wichtigsten Vergiftungssymptome, die in den akuten Toxizitäts-Studien mit intravenöser oder intraperitoneale Verabreichung von Indapamid auftraten, stehen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, das heisst Bradypnoe und periphere Vasodilatation.
• -Die Mutagenitäts- und Karzinogenitätsprüfungen für Indapamid waren negativ.
• -Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.
• +Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptsymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
• +In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis >300 beobachtet.
• +Tests mit Indapamid auf mutagene und karzinogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
• +Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg Lactab: 30, 90 (3× 30) (B)
• +Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg Lactab: 30, 90 (3×30) [B]
• -Mai 2015.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +September 2017.
• +Interne Versionsnummer: 2.1