• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitolum.
• -Hartkapseln: Excip. pro caps.
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Mannitolum.
• +Hartkapseln
• +Excip. pro caps.
• -Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch entsprechend angepasst werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Hartkapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Hartkapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• -Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98 % (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• +Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• +Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0.8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• -Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• +Die Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• -·Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).
• +·familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• +·gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• +·gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).
• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• +In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Über Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• +Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• -Erhöhung der Transaminasen oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol
• -In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1.2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• +Transaminasenerhöhung oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol
• +In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4% der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (>3xULN) beobachtet. Bei 1.2% der Patienten traten Werte >10xULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• -Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z.B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• +Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• +Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit starken bis mässig starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich), Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten sowie mit Efavirenz, Nafcillin oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Indinavir zusammen mit CRESEMBA ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Plasmakonzentrationen in Gegenwart von CRESEMBA zu einem Wirkungsverlust (und damit zur Begünstigung der Entwicklung von Resistenzen) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Proteaseinhibitoren zusammen mit Isavuconazol ist Vorsicht geboten.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit moderaten bis starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (>200 mg zweimal täglich), Efavirenz, Etravirin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• +Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• +Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Um potenzielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• +Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• +Details zu möglichen Interaktionen mit häufig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 (siehe unten) zu finden.
• +
• -Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut sowie mit Efavirenz, Nafcillin, hoch dosiertem Ritonavir oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin, hoch dosiertem Ritonavir oder Johanniskraut ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• -Interaktionstabelle
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittel-konzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenz-intervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• +Tabelle 1: Interaktionstabelle
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA durchgeführt.
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• -Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus: Überwachung der Plasmaspiegel und, falls erforderlich, Dosisanpassung.
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition MMF: Überwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus; falls erforderlich: Dosisanpassung.
• +Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition Überwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
• -Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl): Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Methadon: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität kurzwirksamer Opiate (Alfentanyl, Fentanyl); falls erforderlich: Dosisreduktion.
• +Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition Vincaalkaloide: Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition Cyclophosphamid: Sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Methotrexat: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan: Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• +Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid P-gp-Inhibition Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität von Vincaalkaloiden; falls erforderlich: Dosisreduktion.
• +Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition Sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität von Cyclophosphamid und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Keine Dosisanpassung von Methotrexat erforderlich.
• +Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten von Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan; falls erforderlich: Dosisreduktion.
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition Metformin: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition Eine Reduktion der Metformin-Dosis kann erforderlich sein.
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Keine Dosisanpassung von Repaglinid erforderlich.
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Warfarin: Keine Dosisanpassung erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• +Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) P-gp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung von Warfarin erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• -Ritonavir (in Dosierungen > 200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Andere Protease-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Sonstige NNRTI (z. B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• +Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• +Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Esomeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich.
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Keine Dosisanpassung von Omeprazol erforderlich.
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) P-gp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• -Ethinylestradiol (35µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Dextrometorphan: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Keine Dosisanpassung von Dextromethorphan erforderlich.
• -Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition Midazolam: Sorgfältige klinische Überwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• +Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition Sorgfältige klinische Überwachung empfohlen; falls erforderlich: Reduktion der Midazolam-Dosis.
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin P-gp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung von Coffein erforderlich.
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion Bupropion: Klinische Überwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Pgp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion Klinische Überwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Bupropion-Dosis.
• +NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n = 403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7.2 %), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n=403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7.2%), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8%) und Dyspnoe (2.7%).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion (unerwünschte Wirkung nach der Markteinführung ermittelt).
• +Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
• +Gefässerkrankungen
• -Störungen der Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• +Gelegentlich: periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
• -Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol, das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Isavuconazol besitzt eine fungizide Wirkung.
• +
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• - MHK Breakpoint (mg/l)
• +Tabelle 2: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• + Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) (mg/l)
• -Aspergillus fumigatus 1 1
• +Aspergillus flavus 1 2
• +Aspergillus fumigatus 1 2
• -Für die anderen Aspergillus-Species liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor.
• -In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• +Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 3 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• +Tabelle 3: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• -Aspergillus fumigatus* 1-2
• -A. flavus* 1-2
• -A. terreus° 0.5-1
• -A.nidulans 0.25-0.5
• -In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt noninferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38.9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0 % (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
• -Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18.7 % für Isavuconazol und 22.2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7 % (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5).
• -Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• +In der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35% für Isavuconazol und 38.9% für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0% (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
• +Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18.7% für Isavuconazol und 22.2% für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5).
• +Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2 µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43.2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43.2% (16/37) (9/21 bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• +Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98%. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
• -Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %.
• +Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%.
• -Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.
• +Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (>99%) an humane Plasmaproteine, überwiegend an Albumin.
• -Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
• +Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC >10% des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
• -Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46.1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45.5 % im Urin wiedergefunden.
• -Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
• +Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46.1% der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45.5% im Urin wiedergefunden.
• +Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1% der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1.73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• -Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) Eingeschränkt/normal
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Tabelle 4
• +Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) eingeschränkt/normal
• -Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein krebserzeugendes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -5 ml Aqua ad injectionem in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• +5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• +Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• -Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186.3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• +Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186.3 mg Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• -August 2022
• -LLD V016
• +September 2022
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