• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Mannitolum, acidum sulfuricum.
• -Hartkapseln
• +Hartkapseln 100 mg:
• +Hartkapseln 40 mg:
• +Magnesii citras anhydricus, cellulosum microcristallinum, talcum, silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, hypromellosum, ferrum oxydatum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E172), kalii hydroxidum.
• -CRESEMBA ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen Patienten angezeigt:
• +Erwachsene:
• +Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht (KG) von mindestens 16 kg:
• +·Invasive Aspergillose
• +·Mukormykose
• +Die Datenlage für pädiatrische Patienten ist limitiert und erlaubt keine Aussage über die Wirksamkeit von Isavuconazol bei einzelnen Manifestationsformen oder Erregerspecies. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Aspergillose oder mit Aspergillom wurde Isavuconazol nicht untersucht.
• -Initialdosis
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Hartkapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
• -Erhaltungsdosis
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Hartkapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• -Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -CRESEMBA darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:
• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0.8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• -Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Hartkapseln:
• -
• +Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen oder geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• -Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• +Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• +Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• +Übliche Dosierung
• +Erwachsene
• +Initialbehandlung: 2 Hartkapseln à 100 mg (entsprechend 200 mg Isavuconazol) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie: 2 Hartkapseln à 100 mg (entsprechend 200 mg Isavuconazol) einmal täglich.
• +Bei Patienten mit Dysphagie kann die Dosis alternativ auch als 5 Kapseln à 40 mg appliziert werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 6 Jahren und KG ≥16 kg
• +In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:
• +Initialbehandlung: alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie: einmal täglich. Die gesamte Tagesdosis muss jeweils auf einmal eingenommen werden.
• +Tabelle 1
• +KG Höhe der Einzeldosis
• +16 - <18 kg 2 Hartkapseln à 40 mg (entsprechend 80 mg Isavuconazol)
• +18 - <25 kg 3 Hartkapseln à 40 mg (entsprechend 120 mg Isavuconazol)
• +25 - <32 kg 4 Hartkapseln à 40 mg (entsprechend 160 mg Isavuconazol)
• +32 - <37 kg 1 Hartkapsel à 100 mg und 2 Hartkapseln à 40 mg (entsprechend 180 mg Isavuconazol)
• +Ab 37 kg 2 Hartkapseln à 100 mg oder 5 Hartkapseln à 40 mg (entsprechend 200 mg Isavuconazol)
• +
• +Die Anwendung von Hartkapseln à 100 mg ist bei Kindern und Jugendlichen mit einem KG von mindestens 32 kg möglich. Allerdings wurde die Anwendung der 100 mg Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht spezifisch untersucht.
• +Die maximale Höhe jeder einzelnen Initial- oder täglichen Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol.
• +Behandlungsdauer
• +Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine, zur Pharmakokinetik in dieser Population nur limitierte Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• +Kinder <6 Jahre
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• +Für Kinder im Alter von 1-<6 Jahren (sowie für ältere Kinder mit einem KG <16 kg) sind CRESEMBA Hartkapseln nicht geeignet. Für diese Altersgruppe steht nur CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung.
• -Zu älteren Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Zu Patienten ≥65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.
• +Für pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Daten vorliegen.
• +
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• +In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/ml). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Infusionsreaktionen
• -Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen
• +Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• -Schwere Hautreaktionen
• -Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• -Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol in den klinischen Studien bisher keine entsprechenden Fälle beobachtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
• +Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde, insbesondere bei Kindern, über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol bisher keine entsprechenden Fälle berichtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien bei Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• +Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Pädiatrische Patienten
• +Für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
• +
• -Um potenzielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -In vitro-Daten
• -Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
• -Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.
• -Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
• -Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• -Details zu möglichen Interaktionen mit häufig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 (siehe unten) zu finden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin, hoch dosiertem Ritonavir oder Johanniskraut ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Protenaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.
• -Tabelle 1: Interaktionstabelle
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA durchgeführt.
• +In vitro-Daten
• +CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11 spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
• +Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
• +Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
• +Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• +Interaktionstabelle
• +Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
• +Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• +·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
• +·«mit Vorsicht anwenden»: Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
• +·«Anwendung möglich»: Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle 2 aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Tabelle 2
• +
• -Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion kontraindiziert.
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion kontraindiziert.
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus; falls erforderlich: Dosisanpassung.
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition Überwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
• -Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung für Prednison erforderlich.
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität kurzwirksamer Opiate (Alfentanyl, Fentanyl); falls erforderlich: Dosisreduktion.
• -Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.
• +Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität von Vincaalkaloiden; falls erforderlich: Dosisreduktion.
• -Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition Sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität von Cyclophosphamid und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Keine Dosisanpassung von Methotrexat erforderlich.
• -Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten von Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan; falls erforderlich: Dosisreduktion.
• +Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Anwendung möglich.
• +Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition Eine Reduktion der Metformin-Dosis kann erforderlich sein.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Keine Dosisanpassung von Repaglinid erforderlich.
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung von Warfarin erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• +Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Anwendung möglich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• -Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden (sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt).
• +Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Keine Dosisanpassung von Omeprazol erforderlich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Anwendung möglich.
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Anwendung möglich.
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition mit Vorsicht anwenden. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Keine Dosisanpassung von Dextromethorphan erforderlich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Anwendung möglich.
• -Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition Sorgfältige klinische Überwachung empfohlen; falls erforderlich, Reduktion der Midazolam-Dosis.
• +Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung von Coffein erforderlich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion Klinische Überwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Bupropion-Dosis.
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion mit Vorsicht anwenden.
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n=403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• +Sicherheit in der pädiatrischen Population
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• +Bei anderen Azol-Antimykotika ist eine Pankreatitis als Klasseneffekt bekannt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurden bisher, bei noch beschränkter Zahl exponierter Patienten, keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• -Tabelle 2: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• +Tabelle 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• -Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 3 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• -Tabelle 3: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• +Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• +Tabelle 4: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Species verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie in «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Als Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) definiert, welches ein klinisches, mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte.
• -In der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt noninferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35% für Isavuconazol und 38.9% für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0% (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
• -Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18.7% für Isavuconazol und 22.2% für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5).
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• +Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43.2% (16/37) (9/21 bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• +Von den insgesamt 403 erwachsenen Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• +
• -Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/mL.
• +Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden erwachsenen Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/ml.
• -Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%.
• +Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%. Diese Veränderungen sind als klinisch nicht relevant zu erachten.
• -Zur Pharmakokinetik von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur limitierte Daten vor, welche keine weiteren Aussagen erlauben.
• +Nach Verabreichung der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosen wurden bei Jugendlichen und Kindern ähnliche Werte für die AUCss wie bei Erwachsenen erzielt.
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht.
• +
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Tabelle 4
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Tabelle 5
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Inkompatibilitäten
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• -Hartkapseln:
• -Hinweise für die Handhabung
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
• -Rekonstitution
• -5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• -Zubereitung der intravenösen Infusion und Anwendung:
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
• -Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• -66173 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).
• -66172 (Hartkapseln) (Swissmedic).
• +66172 (Swissmedic).
• -10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• -Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186.3 mg Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• +Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entspr. 186.3 mg Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• +Hartkapseln à 40 mg Isavuconazol (entspr. 74.5 mg Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 35. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• -Mai 2024
• -LLD V019
• +Oktober 2024
• +LLD HC V002