• -1 Schachtel enthält: eine Durchstechflasche mit Pulver (Glas) + eine Durchstechflasche mit 100 ml Lösungsmittel (Glas) mit einem Stopfen (Halobutyl) und einem Transfersytem, das mit einem Entlüfter mit Sterilfilter ausgestattet ist.
• +1 Schachtel enthält: eine Durchstechflasche mit Pulver (Glas) + eine Durchstechflasche mit 100 ml Lösungsmittel (Glas) mit einem Stopfen (Halobutyl) und einem Transfersystem, das mit einem Entlüfter mit Sterilfilter ausgestattet ist.
• -Clottafact® liegt in Form eines Pulvers und Lösungsmittels zur Herstellung einer Injektionslösung vor und enthält 1,5 g Fibrinogen vom Menschen pro Durchstechflasche.
• -Nach Rekonstitution mit 100 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die rekonstituierte Clottafact®-Lösung 15 mg Fibrinogen vom Menschen pro ml zur intravenösen Verabreichung.
• +Clottafact® liegt in Form eines Pulvers und Lösungsmittels zur Herstellung einer Injektionslösung vor und enthält nominal 1,5 g Fibrinogen vom Menschen pro Durchstechflasche.
• +Nach Rekonstitution mit 100 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die rekonstituierte Clottafact®-Lösung nominal 15 mg Fibrinogen vom Menschen pro ml zur intravenösen Verabreichung.
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo-, Dys- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung.
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten in allen Altersgruppen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) mit kongenitaler Hypo-, Dys- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung.
• +Im Falle eines grösseren chirurgischen Eingriffs ist eine enge Überwachung der Behandlung mit Koagulationstests unbedingt erforderlich.
• +
• -Das Ziel der ersten Injektion besteht im Erreichen eines zirkulierenden Fibrinogenspiegels von über 1 g/l (Normalwerte zwischen 1,5 und 4,5 g/l).
• +Das Ziel der ersten Injektion besteht im Erreichen eines zirkulierenden Fibrinogenspiegels von über 1 g/l. Dieser Spiegel muss bis zur Kontrolle und Stabilisierung der Homöostase aufrechterhalten werden. Bis zur vollständigen Heilung wird sodann ein Spiegel von über 0,5 g/l empfohlen.
• -* 1 / Wiederfindungsrate entspricht:
• -- 0,043 bei Erwachsenen und Jugendlichen mit ≥ 40 kg Körpergewicht
• -- 0,053 bei Kindern und Jugendlichen mit < 40 kg Körpergewicht
• -der Berechnung gemäss Wiederfindungsrate des Patienten (zum Beispiel für eine Wiederfindungsrate von 20,0 (g/l)/(g/kg), 1 / Wiederfindungsrate = 0,050)
• +„1 / Wiederfindungsrate“ wird anhand der Wiederfindungsrate des Patienten bestimmt (siehe Rubrik „Pharmakokinetik“) oder, wenn die Wiederfindungsrate unbekannt ist:
• +-0,053 (g/kg)/(g/l) bei Kindern und Jugendlichen < 40 kg
• +-0,043 (g/kg)/(g/l) bei Erwachsenen und Jugendlichen ³ 40 kg.
• +* Beispiel für die Berechnung der Wiederfindungsrate des Patienten und der Dosis
• +Im Falle eines Patienten von 60 kg mit basal unbestimmbarem Fibrinogenspiegel und bei 1,20 g/l eine Stunde nach Infusion von 0,060 g/kg von Clottafact®:
• +-Berechnung der Wiederfindungsrate des Patienten:
• +1,20 (g/l) / 0,060 (g/kg) = 20,0 (g/l)/(g/kg)
• +-Berechnung der Dosis für eine Erhöhung des Spiegels auf 1,0 g/l:
• +1,0 g/l x 1 / 20,0 (g/l)/(g/kg) [oder 0,050 (g/kg)/(g/l)] x 60 kg = 3 g
• +Im Notfall, wenn der Grundspiegel des Fibrinogens nicht verfügbar ist, beträgt die empfohlene intravenös verabreichte Anfangsdosis 0,05 g/kg bei Erwachsenen und Jugendlichen ³ 40 kg und muss bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 40 kg bei 0,06 g/kg liegen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Daten zeigen, dass die Wiederfindungsrate und die Halbwertszeit in vivo bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von < 40 kg geringer sind als jene bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ³ 40 kg (siehe Rubrik „Pharmakokinetik“). Folglich muss die zu verwendende individuelle Wiederfindungsrate, wenn sie unbekannt ist, anhand des Körpergewichts angepasst werden.
• +Thromboembolie
• -Im Fall einer erworbenen Hypofibrinogenämie (vor allem bei Verbrauchskoagulopathie und Lebererkrankungen) handelt es sich nicht um einen alleinigen Mangel an Fibrinogen. Häufig besteht ein Mangel aller Blutgerinnungsfaktoren und -inhibitoren. Daher besteht die therapeutische Strategie in erster Linie in einer ausgewogenen multifaktoriellen Substitution mit gefrorenem Frischplasma, Kryopräzipitat oder mehreren Gerinnungsfaktoren/-inhibitoren. Dabei ist eine sorgfältige Überwachung der Gerinnung erforderlich.
• -Im Fall einer Allergie, anaphylaktischen Reaktion oder eines Schocks muss die Behandlung sofort unterbrochen und eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• +Die erworbene Hypofibrinogenämie geht mit niedrigen Plasmakonzentrationen aller Blutgerinnungsfaktoren (nicht nur Fibrinogen) und –inhibitoren einher. Folglich muss die Verwendung von Blutprodukten, die Blutgerinnungsfaktoren enthalten, in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Überwachung der Gerinnung ist unbedingt erforderlich.
• +Allergische und anaphylaktische Reaktionen
• +Im Falle einer Allergie mit einer Reaktion vom anaphylaktischen Typ muss die Behandlung sofort unterbrochen und bei einem anaphylaktischen Schock eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• +Natriumspiegel
• +Übertragbare Erreger
• +
• -Die getroffenen Massnahmen werden für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV als wirksam angesehen.
• -Für nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 könnten die getroffenen Massnahmen nur begrenzt wirksam sein. Eine Infektion mit Parvovirus B19 kann für Foeten und für Patienten mit bestimmten Anämietypen oder Immunmangelzuständen schwerwiegende Folgen haben.
• +Die getroffenen Massnahmen werden für umhüllte Viren wie das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) als wirksam angesehen.
• +Für nicht-umhüllte Viren wie das Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 könnten die getroffenen Massnahmen nur begrenzt wirksam sein. Eine Infektion mit Parvovirus B19 kann für Foeten und für Patienten mit bestimmten Anämietypen oder Immunmangelzuständen schwerwiegende Folgen haben.
• +Immunogenizität
• +Kinder und Jugendliche
• +Die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch bei Verwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +
• -Clottafact hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Clottafact® hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Daten von 35 Patienten mit konstitutionellem Fibrinogenmangel berichtet und stammen aus zwei interventionellen klinischen Studien und einer nichtinterventionellen Studie nach der Markteinführung. In diesen Studien wurden 36 unerwünschte Wirkungen bei 13/35 Patienten (37,1%) gemeldet, die insgesamt 572 Infusionen von Clottafact® erhalten haben.
• -Die Tabelle enthält zudem unerwünschte Wirkungen, die bei 172 Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel berichtet wurden und aus einer interventionellen klinischen Studie und einer nichtinterventionellen Studie nach der Markteinführung stammen. In diesen Studien wurden 5 unerwünschte Wirkungen bei 2/172 Patienten (1,2%) gemeldet, die insgesamt 249 Infusionen von Clottafact® erhalten haben. Die Tabelle enthält damit alle unerwünschten Wirkungen, die bei 207 Patienten mit Fibrinogenmangel gemeldet wurden. In diesen Studien wurden 41 unerwünschte Wirkungen bei 15/207 Patienten (7,2%) gemeldet, die insgesamt 821 Infusionen von Clottafact® erhalten haben.
• -Diese Tabelle wird entsprechend der Klassierung der System Organ Class and Preferred Term Level der MedDRA vorgelegt. Die Häufigkeit wurde pro Infusion nach folgender Klassifikation geschätzt: sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1.000, <1/100); selten (³1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). In jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -MedDRA-System/Organklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit pro Infusion (N=821)
• +Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden anhand von klinischen Daten von 47 Patienten mit konstitutionellem Fibrinogenmangel berichtet und stammen aus drei interventionellen klinischen Studien und einer nichtinterventionellen Verträglichkeitsstudie nach der Markteinführung. In diesen Studien wurden 39 unerwünschte Wirkungen bei 14/47 Patienten (29,8%) gemeldet, die insgesamt 631 Infusionen von Clottafact® erhalten haben.
• +Die nach der Verabreichung von Clottafact® am häufigsten beobachtete Reaktion war Kopfschmerz, der bei 1,4 % der Infusionen (9/631 Infusionen) auftrat. Er war in allen Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität, trat innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auf und klang ohne Folgen ab.
• +Die Tabelle enthält zudem unerwünschte Wirkungen, die bei 172 Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel berichtet wurden und aus einer interventionellen klinischen Studie und einer nichtinterventionellen Verträglichkeitsstudie nach der Markteinführung stammen. In diesen Studien wurden 5 unerwünschte Wirkungen bei 2/172 Patienten (1,2%) gemeldet, die insgesamt 249 Infusionen von Clottafact® erhalten haben. Im Gesamten wurden 44 unerwünschte Wirkungen bei 16/219 Patienten (7,3%) gemeldet, die insgesamt 880 Infusionen von Clottafact® erhalten haben.
• +Diese Tabelle wird entsprechend der Klassierung der System Organ Class and Preferred Term Level der MedDRA vorgelegt. Die Häufigkeit wurde pro Infusion nach folgender Klassifikation geschätzt: sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1.000, <1/100); selten (³1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• +Tabelle: Unerwünschte Wirkungen, die bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden
• +MedDRA-System/Organklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit pro Infusion
• -Funktionsstörungen der Gefässe Thromboembolische Komplikationen (darunter tiefe Venenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) Gelegentlich
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Asthma Lungenembolie Gelegentlich Gelegentlich
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythematöser Hautausschlag Gelegentlich
• -Erythem Gelegentlich
• -Hautreizung Gelegentlich
• -Nächtliches Schwitzen Gelegentlich
• +Funktionsstörungen der Gefässe Thromboembolische Ereignisse (darunter tiefe Venenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) Gelegentlich
• +Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Asthma, Lungenembolie Gelegentlich
• +Gastrointestinale Störungen Erbrechen* Gelegentlich
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythematöser Hautausschlag, Gelegentlich
• +Erythem,
• +Hautreizung,
• +nächtliches Schwitzen
• +* Erbrechen in Verbindung mit Kopfschmerzen
• -Unter den 35 Patienten mit konstitutionellem Fibrinogenmangel, die in die Verträglichkeitsanalyse einbezogen wurden, befanden sich 14 Patienten unter 18 Jahren, davon waren 10 Patienten unter 12 Jahre und 3 Patienten unter 6 Jahre alt.
• +Unter den 47 Patienten mit konstitutionellem Fibrinogenmangel, die in die Verträglichkeitsanalyse einbezogen wurden, befanden sich 26 Patienten unter 18 Jahren, davon waren 21 Patienten unter 12 Jahre und 10 Patienten unter 6 Jahre alt.
• -Das globale Verträglichkeitsprofil bei Erwachsenen unterscheidet sich nicht von dem bei Kindern und Jugendlichen.
• +Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen unterscheidet sich nicht von dem bei Kindern und Jugendlichen.
• -Bei Patienten mit Afibrinogenämie in einem stabilen Zustand tritt nach Injektion von 0,06 g/kg Clottafact® unverzüglich eine Normalisierung der Gerinnungsparameter ein: Quick-Wert (QT), Thrombinzeit (TT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Dieser pharmakodynamische Effekt hält mindestens 24 Stunden (Quick-Wert und TT) bzw. bis zu 6 bis 10 Tage (aPTT) an.
• -Bei diesen Patienten mit Blutungsepisoden konnten die meisten Fälle (93%) mit einer Einmaldosis von Clottafact® (mittlere Dosis 0,05 g/kg) betreut werden.
• +Die Verabreichung von humanem Fibrinogen löst eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Fibrinogen aus und kann die Beeinträchtigung der Gerinnung bei Patienten mit Fibrinogendefizit vorübergehend korrigieren.
• +Drei klinische, offene, nicht kontrollierte Multicenter-Studien (eine bei Erwachsenen, eine bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern und eine bei Kindern) haben die klinische Pharmakologie, die Sicherheit und Wirksamkeit von Clottafact® bei kongenitaler Hypofibrinogenämie evaluiert. Zudem wurde nach der Markteinführung eine nichtinterventionelle Verträglichkeitsstudie mit Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Der „klinische Pharmakologie“-Teil jeder klinischen Studie (siehe Rubrik „Pharmakokinetik“) hat im Gesamten 31 Patienten mit Afibrinogenämie eingeschlossen, die eine auf 0,06 g/kg Clottafact® festgelegte Einmaldosis erhielten. Eine Normalisierung der globalen Koagulationstests (aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT] und Prothrombinzeit [PT]) wurde bei Fibrinogenspiegeln von und über 0,5 g/l erreicht. Die Änderung des Medians der maximalen Gerinnselfestigkeit (maximum clot firmness (MCF)) vor der Infusion bis eine Stunde nach der Infusion betrug 6,3 mm bei Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg und 10,0 mm bei Patienten mit einem Körpergewicht von ³ 40 kg.
• +Erwachsene
• +In allen Studien zum kongenitalen Defizit von Fibrinogen waren in den Studien zur Wirksamkeit 19 Patienten ³ 18 Jahre mit einem Median von 30 Jahren (über einen Bereich von 19 – 78 Jahren) entweder zur Behandlung bei Bedarf oder für einen chirurgischen Eingriff eingeschlossen. Davon hatten 18 Patienten eine Afibrinogenämie und ein Patient Dysfibrinogenämie. Clottafact® wurde verabreicht für:
• +-74 nicht-chirurgische hämorrhagische Episoden bei 12 Patienten (davon 6 grössere Vorfälle bei 3 Patienten)
• +-24 chirurgische Eingriffe bei 8 Patienten (davon 8 schwere chirurgische Eingriffe bei 5 Patienten)
• +Die Mehrzahl (94,9%) der Ereignisse (93/98) wurde mit einer Einzeldosis von Clottafact® (0,050 g/kg für hämorrhagische Episoden und 0,055 g/kg für chirurgische Eingriffe) behandelt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Analyse der klinischen Wirksamkeit in Interventionsstudien basiert auf 20 pädiatrischen Patienten von weniger als 18 Jahren (Alter 1 bis 17) mit Afibrinogenämie, die Clottafact® in 80 Fällen entweder zur Behandlung bei Bedarf oder für einen chirurgischen Eingriff erhielten.
• +14 Patienten wurden mit Clottafact® bei 55 Blutungsepisoden und 15 Patienten bei 25 chirurgischen Eingriffen behandelt. Die Mediandosis pro Infusion betrug 0,064 g/kg bei Blutungen in einer Patientenpopulation mit einem mittleren Körpergewicht von 30 kg und 0,069 g/kg bei chirurgischen Eingriffen in einer Patientenpopulation mit einem mittleren Körpergewicht von 26 kg. Die Mehrzahl (90,0%) der Fälle (72/80) wurde mit einer Einzeldosis von Clottafact® abgeschlossen.
• +In einer Studie nach Markteinführung erhielten 9 Patienten (einschliesslich 4 Kinder) eine Langzeitprophylaxe über mindestens 12 Monate bei einer Mediandosis von 0,059 g/kg mit einem Medianintervall von 7,6 Tagen zwischen zwei Verabreichungen.
• -Eine Stunde nach Verabreichung von 0,06 g/kg Clottafact® bei Patienten mit Afibrinogenämie in einem stabilen Zustand belief sich die In-vivo-Recovery auf 94% und die Wiederfindungsrate auf 23,5 (g/l)/(g/kg).
• -Bei Erwachsenen mit einer Blutungsepisode lässt sich mit einer Dosis von 0,05 g/kg innerhalb einer Stunde nach Gabe eine Fibrinogen-Spitzenkonzentration im Plasma zwischen 1 und 1,5 g/l erreichen.
• -Pharmakokinetische Parameter Einzeldosis (IV) (Geometrisches Mittel (geometrischer CV %))
• -Cmax (g/l) 1,4 (24,4)
• -t1/2 (h) 69,3 (21,8)
• -AUC0-∞ (g·h/l) 114 (23,4)
• -MRT (h) 95,6 (20,7)
• -Cl (ml/h/kg) 0,53 (22,0)
• -Vss (ml/kg) 50,7 (16,7)
• -IR ((g/l)/(g/kg)) 23,5 (23,2)
• -R (%) 93,6 (20,9)
• +Im Plasma beträgt die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen 3 bis 4 Tage.
• +Das Arzneimittel wird intravenös verabreicht und ist im Plasma sofort in einer Konzentration verfügbar, die der verabreichten Dosis entspricht.
• +In einer klinisch-pharmakologischen Studie wurden 14 erwachsene Patienten und Jugendliche mit einer Afibrinogenämie während 14 Tagen untersucht. Nach der Infusion einer Dosis von 0,06 g/kg von Clottafact® betrug das geometrische Mittel (geometrischer Variationskoeffizient (%)) der Wiederfindungsrate in vivo 93,6% (21). Die maximale Konzentration von Fibrinogen in Aktivität erreichte nach 1 Stunde den Maximalwert von 1,4 g/l (24), worauf eine ungefähr 3- bis 4-tägige Phase langsamen exponentiellen Rückgangs bis zur kritischen Fibrinogenschwelle von 0,5 g/l folgte. Eine nichtkompartementale Analyse ermöglichte die Bestimmung des geometrischen Mittels (geometrischer Variationskoeffizient (%)) der Fläche unter Kurve von 0 bis unendlich von 114 g·h/l (23) und der Halbwertszeit von 69,3 Stunden (22). Das humane Fibrinogen wird weitgehend im vaskulären Kompartiment zurückgehalten: Das geometrische Mittel (geometrischer Variationskoeffizient (%)) des Verteilvolumens betrug 50,7 ml/kg (17).
• +Ein pharmkokinetisches Modell der Population, das den allometrischen Ansatz (Körpergewicht) integriert, wurde aufgrund der Daten, die bei 31 Patienten im Alter von 1 bis 48 mit Afibrinogenämie gesammelt wurden, entwickelt: Die aus dem Modell hergeleiteten Parameter werden in Tabelle 2 vorgelegt. Die Kinder und Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 40 kg wiesen eine Stunde nach der Injektion eine höhere Clearance, eine kürzere Halbwertszeit und eine schwächere Wiederfindung auf als Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von ³ 40 kg.
• +Tabelle 2 : Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Clottafact® (Fibrinogen gemessen in Aktivität) aus der pharmakokinetischen Analyse der Population nach Injektion von 0,06 g/kg und der Wiederfindungsrate eine Stunde nach Injektion, nach Altersgruppen und Körpergewicht
• +Geometrisches Mittel (geometrischer Variationskoeffizient (%))
• + Patienten < 40 kg Patienten ³ 40 kg Kinder £ 6 Jahre Kinder 7 bis 12 Jahre Jugendliche 13 bis < 18 Jahre Erwachsene ³ 18 Jahre
• +Anzahl Patienten 12 19 6 8 3 14
• +AUC0-∞ (g·h/l) 81 (23) 133 (26) 74 (15) 93 (23) 144 (30) 136 (26)
• +Cl (ml/h/kg) 0,74 (23) 0,45 (25) 0,81 (15) 0,65 (23) 0,43 (27) 0,44 (25)
• +t1/2 (h) 49,0 (12) 66,7 (19) 46,6 (10) 52,1 (10) 64,2 (10) 69,3 (20)
• +MRT (h) 70,7 (12) 96,2 (13) 67,3 (10) 75,2 (10) 92,6 (10) 100,0 (20)
• +Vss (ml/kg) 52,2 (16) 43,2 (17) 54,4 (10) 48,6 (19) 39,5 (19) 43,8 (18)
• +
• +Fibrinogenkonzentration nach 1 Stunde (g/l) 1,15 (20) 1,40 (22) 1,12 (14) 1,21 (24) 1,56 (27) 1,38 (23)
• +Wiederfindungsrate nach 1 Stunde (g/l pro g/kg) 19,1 (20) 23,3 (21) 18,7 (14) 20,1 (24) 25,4 (24) 23,1 (22)
• +AUC0-∞: Fläche unter der Kurve (Area under the curve) von 0 bis unendlich, Cl: Clearance, t1/2: Halbwertszeit, MRT: Mittlere Verweilzeit (Mean residence time), Vss: Distributionsvolumen bei Steady State
• -Cmax = Maximale Konzentration, t1/2 = Eliminationshalbwertszeit, AUC0-∞ = Fläche unter der Kurve (Area under the curve), MRT = Mittlere Verweilzeit (Mean residence time), Cl = Clearance, Vss = Distributionsvolumen beim Steady State, IR = inkrementelle Wiederfindung (Incremental recovery), R = Wiederfindungsrate in vivo (Recovery)
• -Es wird empfohlen, ein Infusionsset mit einem nicht-sterilisierenden 15-µm-Filter zu verwenden.
• +Es wird empfohlen, ein Infusionsset mit einem 15µm-Filter zu verwenden.
• -November 2018
• +Dezember 2018