• -Man verwende eine isotonische (0,9%ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
• +Man verwende eine isotonische (0,9 %ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten >55 Jahren wurde nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten > 55 Jahren wurde nicht belegt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• -Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet. Infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb 24 Stunden nach der Infusion auftreten. Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») manifestieren. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden. Ärzte sollten die Patienten auf das mögliche Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion umfassend informieren.
• +Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet. Infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb 24 Stunden nach der Infusion auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie und Anaphylaxie manifestieren. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden. Ärzte sollten die Patienten auf das mögliche Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion umfassend informieren.
• -Es gab bislang keine Berichte einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei den mit Ocrevus behandelten MS-Patienten. Über eine Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, in einigen Fällen mit fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod, wurde bei mit anti-CD20-Antikörpern behandelten Patienten berichtet.
• -Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung kam es unter Behandlung mit Ocrevus zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV). Bei Patienten unter Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern traten fulminante Hepatitis, Leberversagen und Tod infolge einer Reaktivierung von HBV auf.
• +Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven HBV-Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• -In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9% versus 54,5%), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80% versus 75-97%).
• +In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
• -Ocrevus selbst hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Zustandes des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Ocrevus selbst hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten.
• +Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Zustandes des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2%; PPMS: 12,1%), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1%; RMS: 14,9%), Influenza (PPMS: 11,7%; RMS: 4,6%).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1%; RMS: 34,3%) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als «Infusionsbedingte Reaktionen» beschrieben).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als «Infusionsbedingte Reaktionen» beschrieben).
• -Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel (RMS: 16,5%, PPMS: 15,5%).
• +Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel (RMS: 16,5 %, PPMS: 15,5 %).
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3% verglichen mit einer Inzidenz von 9,9% in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5%) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf <10% bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4% hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1% lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% verglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4% hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) OCREVUS-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5 stündigen Infusionen auftraten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7% vs. 4,8%).
• +In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) OCREVUS-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5 stündigen Infusionen auftraten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
• -Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3%) als unter Interferon beta-1a (2,9%), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2% versus 6,7%)).
• +Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2% unter OCR im Vergleich zu 0% unter IFN bei RMS bzw. 1,6% unter OCR im Vergleich zu 0,4% unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
• +Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), Herpes simplex (0,7% vs. 0,1%) und oralen Herpes (3,0% vs. 2,2%), genitalen Herpes (0,1% vs. 0%) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1% vs. 0%). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7% vs. 0,8%) beobachtet.
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
• -Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5%, 1,5% bzw. 0,1%. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5%, 2,4% bzw. 16,5%.
• -Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0%, 0,2% bzw. 0,2%. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten <LLN 1,1%, 0,5% bzw.15,5%.
• -Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte bis zu etwa sieben Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und schwerwiegenden Infektionen (SI) zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 0,5% der Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < des unteren Normalwerts [LLN] eine SI auf). Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet wurden.
• +Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
• +Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten <LLN 1,1 %, 0,5 % bzw.15,5 %.
• +Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte bis zu etwa sieben Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und schwerwiegenden Infektionen (SI) zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 0,5 % der Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < des unteren Normalwerts [LLN] eine SI auf). Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet wurden.
• -In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten in 14,7% ab im Vergleich zu 40,9% bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9%) als bei den Placebo-Patienten (10,0%); von diesen hatten ungefähr 1% der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0% in der Placebo-Gruppe.
• +In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
• -Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus bei bis zu 5% der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• +Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• -Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 μg (n = 418)
• +Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 μg (n = 418)
• -Relative Verminderung 46% (p <0,0001) 47% (p <0,0001)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 12-wöchigen bestätigten Behinderungs-Progression3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 9,8% Ocrevus vs.15,2% IFN 40% (p = 0,0006)
• -43% (p = 0,0139) 37% (p = 0,0169)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Progression der Behinderung3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 7,6% Ocrevus vs. 12,0% IFN 40% (p = 0,0025)
• -43% (p = 0,0278) 37% (p = 0,0370)
• -Verhältnis der Patienten mit mindestens einer 12-wöchigen bestätigten Verbesserung der Behinderung4 (gepoolt) 20,7% Ocrevus vs. 15,6% IFN
• -Relative Verbesserung (gepoolte Analyse1) Relative Verbesserung (Individuelle Studien2) 33% (p = 0,0194)
• -61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019)
• +Relative Verminderung 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)
• +Verhältnis der Patienten mit einer 12-wöchigen bestätigten Behinderungs-Progression3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 9,8 % Ocrevus vs.15,2 % IFN 40 % (p = 0,0006)
• +43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• +Verhältnis der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Progression der Behinderung3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 7,6 % Ocrevus vs. 12,0 % IFN 40 % (p = 0,0025)
• +43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• +Verhältnis der Patienten mit mindestens einer 12-wöchigen bestätigten Verbesserung der Behinderung4 (gepoolt) 20,7 % Ocrevus vs. 15,6 % IFN
• +Relative Verbesserung (gepoolte Analyse1) Relative Verbesserung (Individuelle Studien2) 33 % (p = 0,0194)
• +61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• -Verhältnis der Patienten ohne messbare Krankheitsaktivität (NEDA)5 48% 29% 48% 25%
• -Relative Verbesserung2 64% (p <0,0001) 89% (p <0,0001)
• +Verhältnis der Patienten ohne messbare Krankheitsaktivität (NEDA)5 48 % 29 % 48 % 25 %
• +Relative Verbesserung2 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)
• -Relative Verminderung 94% (p <0,0001) 95% (p <0,0001)
• +Relative Verminderung 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)
• -Relative Verminderung 77% (p <0,0001) 83% (p <0,0001)
• +Relative Verminderung 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)
• -Relative Verminderung 57% (p <0,0001) 64% (p <0,0001)
• +Relative Verminderung 57 % (p < 0,0001) 64 % (p < 0,0001)
• -Relative Verminderung an Hirnvolumenverlust 22,8% (p = 0,0042)2 14,9% (p = 0,0900)
• +Relative Verminderung an Hirnvolumenverlust 22,8 % (p = 0,0042)2 14,9 % (p = 0,0900)
• -3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• -4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• +3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• +4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• -Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40%ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• +Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von OCREVUS. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6% im Vergleich zu 23,1% in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von OCREVUS. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• -Anamnese beim Screening Alter 18 – 55 Jahre, EDSS von 3,0 – 6,5, hierin Score ≥ 2,0 im funktionellen System der Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den unteren Extremitäten.
• +Anamnese beim Screening Alter 18 – 55 Jahre, EDSS von 3,0 – 6,5, hierin Score ≥2,0 im funktionellen System der Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den unteren Extremitäten.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 (Primärer Endpunkt) Risiko Verminderung 30,2% 34,0%
• -24% (p = 0,0321)
• -Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 28,3% 32,7%
• -Risiko Verminderung 25% (p = 0,0365)
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 (Primärer Endpunkt) Risiko Verminderung 30,2 % 34,0 %
• +24 % (p = 0,0321)
• +Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 28,3 % 32,7 %
• +Risiko Verminderung 25 % (p = 0,0365)
• -Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit 29,4% (p = 0,0404)
• +Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit 29,4 % (p = 0,0404)
• -Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5% (p = 0,0206)
• +Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5 % (p = 0,0206)
• -Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1%) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• +Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• -Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg/Infusion).
• +Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg / Infusion).
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• -Messbare Mengen (ca. 0,2% des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.
• +Messbare Mengen (ca. 0,2 % des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.
• -Ocrevus muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9%igem Natriumchlorid (300 mg/250 ml oder 600 mg/500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• +Ocrevus muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid (300 mg / 250 ml oder 600 mg / 500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.