• -Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke, Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat
• -Tablettenfilm: Glyzerin, Hypromellose, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Titandioxid (E171 [weisse Filmtabletten]) oder Eisenoxidgelb (E172 [gelbe Filmtabletten])
• -Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Filmtabletten Carivalanâ 6,25 mg/5 mg:
• +Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke, Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Tablettenfilm: Glyzerin, Hypromellose, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Titandioxid (E171 [weisse Filmtabletten]) oder Eisenoxidgelb (E172 [gelbe Filmtabletten]).
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten Carivalan 6,25 mg/5 mg:
• -Filmtabletten Carivalanâ 6,25 mg/7,5 mg:
• +Filmtabletten Carivalan 6,25 mg/7,5 mg:
• -Filmtabletten Carivalanâ 12,5 mg/5 mg:
• +Filmtabletten Carivalan 12,5 mg/5 mg:
• -(Weisse, elliptische Filmtablette [10,6 mm x 5,3 mm], auf einer Seite «CI4» und auf der anderen Seite «
• +(Weisse, elliptische Filmtablette [10,6 mm × 5,3 mm], auf einer Seite «CI4» und auf der anderen Seite «
• -Filmtabletten Carivalanâ 12,5 mg/7,5 mg:
• +Filmtabletten Carivalan 12,5 mg/7,5 mg:
• -(Gelbe, elliptische Filmtablette [10,6 mm x 5,3 mm], auf einer Seite «CI5» und auf der anderen Seite «
• +(Gelbe, elliptische Filmtablette [10,6 mm × 5,3 mm], auf einer Seite «CI5» und auf der anderen Seite «
• -Filmtabletten Carivalanâ 25 mg/5 mg:
• +Filmtabletten Carivalan 25 mg/5 mg:
• -Filmtabletten Carivalanâ 25 mg/7,5 mg:
• +Filmtabletten Carivalan 25 mg/7,5 mg:
• -Carivalanâ ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) mit systolischer Dysfunktion als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit normalem Sinusrhythmus, die bereits mit einer Kombination aus Carvedilol und Ivabradin in der gleichen Dosierung gut eingestellt sind.
• +Carivalan ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) mit systolischer Dysfunktion als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit normalem Sinusrhythmus, die bereits mit einer Kombination aus Carvedilol und Ivabradin in der gleichen Dosierung gut eingestellt sind.
• -Carivalanâ ist nur bei Patienten anzuwenden, die mit einer kombinierten Gabe der Einzelwirkstoffe bei stabiler Dosierung und optimaler Carvedilol-Dosis gut eingestellt sind.
• +Carivalan ist nur bei Patienten anzuwenden, die mit einer kombinierten Gabe der Einzelwirkstoffe bei stabiler Dosierung und optimaler Carvedilol-Dosis gut eingestellt sind.
• -Die Behandlung mit Ivabradin muss abgebrochen werden, wenn sich die Anginapectoris-Symptome nach dreimonatiger Therapie nicht verbessern.
• +Die Behandlung mit Ivabradin muss abgebrochen werden, wenn sich die Angina-pectoris-Symptome nach dreimonatiger Therapie nicht verbessern.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Carivalanâ muss deshalb mit Vorsicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min angewendet werden.
• +Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Carivalan muss deshalb mit Vorsicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min angewendet werden.
• -Carivalanâ muss mit Vorsicht bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik») angewendet werden.
• -Carivalanâ ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Carivalan muss mit Vorsicht bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik») angewendet werden.
• +Carivalan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Carivalanâ kann bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Carivalan kann bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carivalanâ bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Carivalanâ vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carivalan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Carivalan vor.
• -·Sinusknotensyndrom (« Sick-Sinus-Syndrom »)
• +·Sinusknotensyndrom («Sick-Sinus-Syndrom»)
• -·Symptomatische oder schwere Bradykardie (< 50 bpm).
• +·Symptomatische oder schwere Bradykardie (<50 bpm).
• -·Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg)
• +·Schwere Hypotonie (<90/50 mmHg)
• -·Kombination mit starken Cytochrom-P450-3A4-Hemmern (wie z.B. Antimykotika vom Azol-Typ [Ketoconazol, Itraconazol], Makrolidantibiotika [Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin], Proteaseinhibitoren [Nelfinavir, Ritonavir] oder Nefazodon) (siehe «Interaktionen» und « Pharmakokinetik»)
• +·Kombination mit starken Cytochrom-P450-3A4-Hemmern (wie z.B. Antimykotika vom Azol-Typ [Ketoconazol, Itraconazol], Makrolidantibiotika [Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin], Proteaseinhibitoren [Nelfinavir, Ritonavir] oder Nefazodon) (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
• -Sämtliche Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit den Einzelkomponenten sind auch auf Carivalanâ anzuwenden.
• +Sämtliche Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit den Einzelkomponenten sind auch auf Carivalan anzuwenden.
• -In seiner Indikation in chronischer stabiler Angina pectoris ist Carivalanâ nur eine symptomatische Behandlung, wegen des Mangels an erwiesenem Nutzen auf kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In seiner Indikation in chronischer stabiler Angina pectoris ist Carivalan nur eine symptomatische Behandlung, wegen des Mangels an erwiesenem Nutzen auf kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -– bevor eine Ivabradin-Therapie begonnen wird;
• -– wenn eine Erhöhung der Ivabradin-Dosis geplant ist.
• +·bevor eine Ivabradin-Therapie begonnen wird;
• +·wenn eine Erhöhung der Ivabradin-Dosis geplant ist.
• -Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Carivalanâ wird deshalb bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, welche die Funktion des Sinusknotens stören, nicht empfohlen.
• +Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Carivalan wird deshalb bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, welche die Funktion des Sinusknotens stören, nicht empfohlen.
• -Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Carivalanâ sorgfältig zu überdenken.
• +Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Carivalan sorgfältig zu überdenken.
• -Falls die Ruheherzfrequenz während der Behandlung mit Carivalanâ unter 50 bpm sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindelgefühl, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, ist die Dosis der Einzelkomponenten zu reduzieren und sicherstellen, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält oder die Behandlung absetzt. falls die Herzfrequenz unter 50 bpm bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Falls die Ruheherzfrequenz während der Behandlung mit Carivalan unter 50 bpm sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindelgefühl, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, ist die Dosis der Einzelkomponenten zu reduzieren und sicherstellen, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält oder die Behandlung absetzt. falls die Herzfrequenz unter 50 bpm bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carivalanâ mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es gibt keine Verträglichkeitsprobleme zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin. Die Kombination von Ivabradin n mit Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ hat keine additive Wirksamkeit erwiesen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carivalan mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es gibt keine Verträglichkeitsprobleme zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin. Die Kombination von Ivabradin n mit Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ hat keine additive Wirksamkeit erwiesen.
• -Eine Herzinsuffizienz muss stabilisiert sein, bevor eine Behandlung mit Carivalanâ in Betracht gezogen werden kann. Carivalanâ wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten für Ivabradin bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.
• -Carivalanâ ist in Kombination mit Herzglykosiden mit Vorsicht anzuwenden, da diese Wirkstoffe, wie auch Carvedilol, die AV-Überleitung verlangsamen können und Carvedilol die Plasmakonzentration der Herzglykoside erhöhen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Herzinsuffizienz muss stabilisiert sein, bevor eine Behandlung mit Carivalan in Betracht gezogen werden kann. Carivalan wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten für Ivabradin bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.
• +Carivalan ist in Kombination mit Herzglykosiden mit Vorsicht anzuwenden, da diese Wirkstoffe, wie auch Carvedilol, die AV-Überleitung verlangsamen können und Carvedilol die Plasmakonzentration der Herzglykoside erhöhen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund der Abwesenheit von Daten ist die Anwendung von Carivalanâ unmittelbar nach einem Schlaganfall nicht empfohlen.
• +Aufgrund der Abwesenheit von Daten ist die Anwendung von Carivalan unmittelbar nach einem Schlaganfall nicht empfohlen.
• -Die Einnahme von Ivabradin kann bei Bedarf ausgesetzt werden, ein abruptes Absetzen der Therapie mit einem Betablocker ist jedoch zu vermeiden, besonders bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Nach Absetzen einer Therapie mit Carivalanâ ist Carvedilol sofort als Einzelsubstanz zu verabreichen und zu gewährleisten, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält. Die Dosierung von Carvedilol ist schrittweise zu reduzieren, etwa durch Verringerung der Tagesdosis um die Hälfte alle drei Tage. Falls erforderlich kann gleichzeitig eine andere Ersatztherapie begonnen werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern. Wenn der Patient in irgendeiner Form Symptome entwickelt, muss die Dosisreduktion langsamer erfolgen.
• +Die Einnahme von Ivabradin kann bei Bedarf ausgesetzt werden, ein abruptes Absetzen der Therapie mit einem Betablocker ist jedoch zu vermeiden, besonders bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Nach Absetzen einer Therapie mit Carivalan ist Carvedilol sofort als Einzelsubstanz zu verabreichen und zu gewährleisten, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält. Die Dosierung von Carvedilol ist schrittweise zu reduzieren, etwa durch Verringerung der Tagesdosis um die Hälfte alle drei Tage. Falls erforderlich kann gleichzeitig eine andere Ersatztherapie begonnen werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern. Wenn der Patient in irgendeiner Form Symptome entwickelt, muss die Dosisreduktion langsamer erfolgen.
• -Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen, ist Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Carivalanâ ist bei Patienten mit schwerer Hypotonie kontraindiziert (arterieller Blutdruck unter 90/50 mmHg) (siehe «Kontraindikationen»).
• +Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen, ist Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Carivalan ist bei Patienten mit schwerer Hypotonie kontraindiziert (arterieller Blutdruck unter 90/50 mmHg) (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine pharmakologische Kardioversion eingeleitet wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen, dass das Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie besteht. Da jedoch keine ausführlichen Daten verfügbar sind, ist eine nicht dringende elektrische Kardioversion frühestens 24 Stunden nach der letzten Carivalanâ-Einnahme in Betracht zu ziehen.
• +Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine pharmakologische Kardioversion eingeleitet wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen, dass das Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie besteht. Da jedoch keine ausführlichen Daten verfügbar sind, ist eine nicht dringende elektrische Kardioversion frühestens 24 Stunden nach der letzten Carivalan-Einnahme in Betracht zu ziehen.
• -Die Anwendung von Carivalanâ bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine engmaschige kardiale Überwachung erforderlich. Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann die QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes, zur Folge haben kann.
• +Die Anwendung von Carivalan bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine engmaschige kardiale Überwachung erforderlich. Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann die QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes, zur Folge haben kann.
• -In der SHIFT-Studie traten bei Patienten der Ivabradingruppe häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck auf (7,1 %) als bei Patienten der Placebogruppe (6,1 %). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Behandlungseffekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Blutdruckbehandlung geändert, ist der Blutdruck in angemessenen Abständen zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der SHIFT-Studie traten bei Patienten der Ivabradingruppe häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck auf (7,1%) als bei Patienten der Placebogruppe (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Behandlungseffekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Blutdruckbehandlung geändert, ist der Blutdruck in angemessenen Abständen zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Carivalanâ mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Carivalan mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min.) sollte Carivalanâ mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min.) sollte Carivalan mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Carvedilol kann Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann bei Anwendung von Carvedilol gelegentlich eine Glukoseintoleranz auftreten. Daher müssen Diabetiker, die Carivalanâ erhalten, engmaschig überwacht werden, indem der Blutzucker regelmässig gemessen und die Antidiabetikum-Therapie je nach Bedarf angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• +Carvedilol kann Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann bei Anwendung von Carvedilol gelegentlich eine Glukoseintoleranz auftreten. Daher müssen Diabetiker, die Carivalan erhalten, engmaschig überwacht werden, indem der Blutzucker regelmässig gemessen und die Antidiabetikum-Therapie je nach Bedarf angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• -Carivalanâ ist bei Patienten mit peripherer Gefässerkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker Symptome der Erkrankung auslösen oder verschlimmern können. Gleiches gilt für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Exazerbation oder Verschlimmerung der Symptome kommen kann. Im Falle einer schweren peripheren Gefässerkrankung ist Carivalanâ kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Carivalan ist bei Patienten mit peripherer Gefässerkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker Symptome der Erkrankung auslösen oder verschlimmern können. Gleiches gilt für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Exazerbation oder Verschlimmerung der Symptome kommen kann. Im Falle einer schweren peripheren Gefässerkrankung ist Carivalan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die Kontaktlinsen tragen und mit Carivalanâ behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, dass Carvedilol zu einer verringerten Sekretion von Tränenflüssigkeit führen kann.
• +Patienten, die Kontaktlinsen tragen und mit Carivalan behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, dass Carvedilol zu einer verringerten Sekretion von Tränenflüssigkeit führen kann.
• -Carivalanâ ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen es in der Vorgeschichte zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kam, sowie bei Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie erhalten, da Betablocker wie Carvedilol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.
• +Carivalan ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen es in der Vorgeschichte zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kam, sowie bei Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie erhalten, da Betablocker wie Carvedilol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.
• -Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der persönlichen oder familiären Anamnese sollten Betablocker, das heisst auch Carivalanâ, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten, da Betablocker die Hautreaktionen verschlimmern können.
• +Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der persönlichen oder familiären Anamnese sollten Betablocker, das heisst auch Carivalan, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten, da Betablocker die Hautreaktionen verschlimmern können.
• -Patienten mit einem Phäochromozytom sind zuerst mit einem Alphablocker zu behandeln, bevor ein Betablocker eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol sowohl eine alpha- als auch betablockierende pharmakologische Aktivität aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Erkrankung keine Daten vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Carivalanâ bei Patienten mit Phäochromozytom oder mit Verdacht darauf Vorsicht geboten.
• +Patienten mit einem Phäochromozytom sind zuerst mit einem Alphablocker zu behandeln, bevor ein Betablocker eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol sowohl eine alpha- als auch betablockierende pharmakologische Aktivität aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Erkrankung keine Daten vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Carivalan bei Patienten mit Phäochromozytom oder mit Verdacht darauf Vorsicht geboten.
• -Die Einnahme von Carivalanâ kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingkontrollen führen, da Carvedilol enthalten ist. Die Verwendung von Carivalanâ zu Dopingzwecken kann zu einem Gesundheitsrisiko führen.
• +Die Einnahme von Carivalan kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingkontrollen führen, da Carvedilol enthalten ist. Die Verwendung von Carivalan zu Dopingzwecken kann zu einem Gesundheitsrisiko führen.
• -Sowohl Hemmer als auch Induktoren der Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C9 können die systemische und präsystemische Metabolisierung von Carvedilol auf stereoselektive Weise verändern und somit zu einer verringerten oder erhöhten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Sowohl Hemmer als auch Induktoren der Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C9 können die systemische und präsystemische Metabolisierung von Carvedilol auf stereoselektive Weise verändern und somit zu einer verringerten oder erhöhten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit starken CYP3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert. Die starken CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition (siehe «Kontraindikationen»).
• +Pharmakokinetische Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit starken CYP3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert. Die starken CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen: Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen wie Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 bpm führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen: Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen wie Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3-fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 bpm führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• --QT-verlängernde Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
• --QT-verlängernde Arzneimittel, die nicht zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös verabreichtes Erythromycin).
• +·QT-verlängernde Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
• +·QT-verlängernde Arzneimittel, die nicht zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös verabreichtes Erythromycin).
• -Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, was sehr wahrscheinlich auf eine Hemmung von CYP2C9 zurückzuführen ist. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol blieb unverändert. Daher besteht das potenzielle Risiko einer erhöhten Betablockade infolge eines Anstiegs der Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Vereinzelt wurden Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Amiodaron angewandt wurde. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (muss sorgfältig überwacht werden, da bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern (wie Carvedilol) kurz nach Behandlungsbeginn mit Amiodaron über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet wurde.
• +Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, was sehr wahrscheinlich auf eine Hemmung von CYP2C9 zurückzuführen ist. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol blieb unverändert. Daher besteht das potenzielle Risiko einer erhöhten Betablockade infolge eines Anstiegs der Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Vereinzelt wurden Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Amiodaron angewandt wurde. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (muss sorgfältig überwacht werden, da bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern (wie Carvedilol) kurz nach Behandlungsbeginn mit Amiodaron über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet wurde.
• -In einer Studie mit 12 gesunden Freiwilligen verringerte sich bei einer gemeinsamen Verabreichung von Rifampicin und Carvedilol die Plasmakonzentration von Carvedilol um etwa 60 % und wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der betablockierenden Aktivität angebracht.
• +In einer Studie mit 12 gesunden Freiwilligen verringerte sich bei einer gemeinsamen Verabreichung von Rifampicin und Carvedilol die Plasmakonzentration von Carvedilol um etwa 60% und wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der betablockierenden Aktivität angebracht.
• -Cimetidin erhöhte die AUC von Carvedilol um etwa 30 %, Cmax bleibt jedoch unverändert. Gegebenenfalls ist bei Patienten, die Inhibitoren für mischfunktionelle Oxidasen erhalten (z.B. Cimetidin), Sorgfalt geboten, da die Serumspiegel von Carvedilol erhöht werden können. Allerdings ist aufgrund der verhältnismässig geringen Wirkung von Cimetidin auf den Carvedilol-Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Interaktion minimal.
• +Cimetidin erhöhte die AUC von Carvedilol um etwa 30%, Cmax bleibt jedoch unverändert. Gegebenenfalls ist bei Patienten, die Inhibitoren für mischfunktionelle Oxidasen erhalten (z.B. Cimetidin), Sorgfalt geboten, da die Serumspiegel von Carvedilol erhöht werden können. Allerdings ist aufgrund der verhältnismässig geringen Wirkung von Cimetidin auf den Carvedilol-Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Interaktion minimal.
• -In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Herzinsuffizienzpatienten führte die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken CYP2D6-Hemmer, zu einer stereoselektiven Inhibition der Carvedilol-Metabolisierung. Dabei wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Zunahme der mittleren AUC des R(+) Enantiomers um 77 % und eine statistisch nicht signifikante Zunahme der AUC des S(–) Enantiomers um 35 % verzeichnet. Es wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet, in Bezug auf den unerwünschten Ereignissen, dem arteriellen Blutdruck und der Herzfrequenz.
• +In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Herzinsuffizienzpatienten führte die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken CYP2D6-Hemmer, zu einer stereoselektiven Inhibition der Carvedilol-Metabolisierung. Dabei wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Zunahme der mittleren AUC des R(+) Enantiomers um 77% und eine statistisch nicht signifikante Zunahme der AUC des S(–) Enantiomers um 35% verzeichnet. Es wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet, in Bezug auf den unerwünschten Ereignissen, dem arteriellen Blutdruck und der Herzfrequenz.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin mit Carvedilol sind die Konzentrationen von Digoxin und Digitoxin erhöht. Digoxin, Digitoxin und Carvedilol verlängern alle die AV-Überleitungszeit und daher wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinwerte empfohlen bei Einleitung, Anpassung oder Absetzen der Carivalanâ-Behandlung.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin mit Carvedilol sind die Konzentrationen von Digoxin und Digitoxin erhöht. Digoxin, Digitoxin und Carvedilol verlängern alle die AV-Überleitungszeit und daher wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinwerte empfohlen bei Einleitung, Anpassung oder Absetzen der Carivalan-Behandlung.
• -Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ungefähr 10 bis 20 % erhöht. Um die therapeutische Ciclosporinkonzentration aufrechtzuerhalten, war eine Reduktion der Ciclosporindosis von 10 bis 20 % notwendig. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, jedoch ist möglicherweise eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinkonzentration wird empfohlen, diese nach Beginn der Carivalanâ-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Bei intravenöser Verabreichung von Ciclosporin sollte keine Interaktion mit Carvedilol auftreten.
• +Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ungefähr 10 bis 20% erhöht. Um die therapeutische Ciclosporinkonzentration aufrechtzuerhalten, war eine Reduktion der Ciclosporindosis von 10 bis 20% notwendig. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, jedoch ist möglicherweise eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinkonzentration wird empfohlen, diese nach Beginn der Carivalan-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Bei intravenöser Verabreichung von Ciclosporin sollte keine Interaktion mit Carvedilol auftreten.
• -Betaagonistische Bronchodilatatoren
• +Beta-agonistische Bronchodilatatoren
• -Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol kann aufgrund der Wasser- und Natriumretention bei Patienten mit stabilisiertem Blutdruck, die eine zusätzliche Behandlung wie Östrogenen oder Kortikosteroiden erhalten, verringert sein.
• +Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol kann aufgrund der Wasser- und Natriumretention bei Patienten mit stabilisiertem Blutdruck, die eine zusätzliche Behandlung wie Östrogenen oder Kortikosteroiden erhalten, verringert sein.
• -Nitratderivaten verstärken die hypotensive Wirkung.
• +Nitratderivaten verstärken die hypotensive Wirkung.
• -Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen erhöhen das Risiko für Hypotonie und ausgeprägte Bradykardie.
• +Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen erhöhen das Risiko für Hypotonie und ausgeprägte Bradykardie.
• -Aufgrund der vorliegenden Daten mit den Einzelwirkstoffen ist die Anwendung von Carivalanâ während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Aufgrund der vorliegenden Daten mit den Einzelwirkstoffen ist die Anwendung von Carivalan während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Carivalanâ ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Carivalan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund der vorliegenden Daten der Einzelwirkstoffe kann die Anwendung von Carivalanâ die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Aufgrund der vorliegenden Daten der Einzelwirkstoffe kann die Anwendung von Carivalan die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ivabradin (lichtbedingte visuelle Symptome [Phosphene] und Bradykardie) sind dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ivabradin (lichtbedingte visuelle Symptome [Phosphene] und Bradykardie) sind dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien und/oder während der Anwendung von Carvedilol und Ivabradin (einzeln gegeben) nach Markteinführung beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
• -Sehr häufig (³ 1/10); häufig (³ 1/100, < 1/10); gelegentlich (³ 1/1’000, < 1/100); selten (³ 1/10’000, < 1/1’000); sehr selten (< 1/10’000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien und/oder während der Anwendung von Carvedilol und Ivabradin (einzeln gegeben) nach Markteinführung beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nachfolgenden Häufigkeiten geordnet:
• +Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• +Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• -Gelegentlich: Eosinophilie.
• +Gelegentlich: Eosinophilie
• -Sehr häufig: lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5 % der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf. Danach können sie wiederholt auftreten. In der Regel sind Phosphene leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5 % der Fälle) oder nach dem Absetzen der Behandlung. Weniger als 1 % der Patienten änderte aufgrund von Phosphenen die alltäglichen Gewohnheiten oder brach die Behandlung ab.
• +Sehr häufig: lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf. Danach können sie wiederholt auftreten. In der Regel sind Phosphene leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Absetzen der Behandlung. Weniger als 1% der Patienten änderte aufgrund von Phosphenen die alltäglichen Gewohnheiten oder brach die Behandlung ab.
• -Häufig: Bradykardie: bei 3,3 % der Patienten insbesondere innerhalb der ersten zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn; 0,5 % der Patienten erlitten eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute, AV-Block 1. Grades (AVB I – Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern
• -Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen
• +Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn; 0,5% der Patienten erlitten eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute, AV-Block 1. Grades (AVB I – Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*
• +Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern*
• +Selten*: Torsades de pointes
• -*Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung gemeldet wurden (Spontanberichte), wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
• +* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung gemeldet wurden (Spontanberichte), wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
• -Herzinsuffizienz ist ein häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15.4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
• +Herzinsuffizienz ist ein häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15.4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
• -In der SIGNIFY-Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3 % der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet (im Vergleich zu 3,8 % in der Placebogruppe). In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden Studien der Phasen II und III mit einer Mindestdauer von drei Monaten, die insgesamt mehr als 40’000 Patienten einschloss, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86 % bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, und 4,08 % in den Kontrollgruppen (RR 1,26, 95% KI [1,15–1,39]).
• +In der SIGNIFY-Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet (im Vergleich zu 3,8% in der Placebogruppe). In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden Studien der Phasen II und III mit einer Mindestdauer von drei Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschloss, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, und 4,08% in den Kontrollgruppen (RR 1,26, 95% KI [1,15–1,39]).
• +In der SHIFT-Studie wurde die ventrikuläre Tachykardie als häufige unerwünschte Wirkung mit einer Inzidenz von 1,86% in der ivabradine Gruppe gegenüber 2,15% in der Placebogruppe berichtet.
• +
• -Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Carivalan® beim Menschen vor.
• +Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Carivalan beim Menschen vor.
• --In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle.
• --Spezifische Studien an über 100 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass während einer Ivabradin-Therapie die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.
• +·In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle.
• +·Spezifische Studien an über 100 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass während einer Ivabradin-Therapie die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.
• -In einer gross angelegten, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2’289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit Carvedilol (1’156 Patienten) oder einem Placebo (1’133 Patienten). Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion von weniger als 20 % auf. Die Gesamtmortalität war um 35 % verringert und betrug 19,7 % in der Placebogruppe und 12,8 % in der Carvedilolgruppe (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Die positive Wirkung von Carvedilol auf die Mortalität war in allen untersuchten Untergruppen konstant. Das Auftreten von plötzlichem Herztod war in der Carvedilolgruppe um 41 % reduziert (4,2 % gegenüber 7,8 %). Die kombinierten sekundären Endpunkte (Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten sowie Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache) waren in der Carvedilolgruppe im Vergleich zur Placebogruppe ausnahmslos signifikant verbessert (Reduktion um 31 %, 27 % bzw. 24 %, p = 0,00004). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (39,0 % gegenüber 45,4 %). Zu Behandlungsbeginn war die Inzidenz einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz in beiden Gruppen vergleichbar. Die Häufigkeit einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (14,5 % gegenüber 21,1 %).
• +In einer gross angelegten, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2'289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit Carvedilol (1'156 Patienten) oder einem Placebo (1'133 Patienten). Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion von weniger als 20% auf. Die Gesamtmortalität war um 35% verringert und betrug 19,7% in der Placebogruppe und 12,8% in der Carvedilolgruppe (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Die positive Wirkung von Carvedilol auf die Mortalität war in allen untersuchten Untergruppen konstant. Das Auftreten von plötzlichem Herztod war in der Carvedilolgruppe um 41% reduziert (4,2% gegenüber 7,8%). Die kombinierten sekundären Endpunkte (Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten sowie Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache) waren in der Carvedilolgruppe im Vergleich zur Placebogruppe ausnahmslos signifikant verbessert (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24%, p = 0,00004). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (39,0% gegenüber 45,4%). Zu Behandlungsbeginn war die Inzidenz einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz in beiden Gruppen vergleichbar. Die Häufigkeit einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (14,5% gegenüber 21,1%).
• -Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien untersucht (drei Studien im Vergleich zu einem Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin). An diesen Studien nahmen insgesamt 4’111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. Davon wurden 2’617 mit Ivabradin behandelt.
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin (5 mg zweimal täglich) wurde bei allen Belastungstestparametern innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit bestätigte sich auch bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. Der zusätzliche Effekt gegenüber einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich wurde insbesondere in einer referenzkontrollierten Studie (im Vergleich zu Atenolol) festgestellt: Die gesamte Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um etwa eine Minute an und verlängerte sich um rund 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen zu 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren konsistent in allen Studien und im Hinblick auf alle Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur ST-Streckensenkung um 1 mm) und gingen mit einer Senkung der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen um etwa 70 % einher. Indem Ivabradin zweimal täglich verabreicht wurde, konnte die Wirksamkeit über 24 Stunden konstant aufrechterhalten werden.
• +Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien untersucht (drei Studien im Vergleich zu einem Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin). An diesen Studien nahmen insgesamt 4'111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. Davon wurden 2'617 mit Ivabradin behandelt.
• +Die Wirksamkeit von Ivabradin (5 mg zweimal täglich) wurde bei allen Belastungstestparametern innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit bestätigte sich auch bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. Der zusätzliche Effekt gegenüber einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich wurde insbesondere in einer referenzkontrollierten Studie (im Vergleich zu Atenolol) festgestellt: Die gesamte Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um etwa eine Minute an und verlängerte sich um rund 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen zu 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren konsistent in allen Studien und im Hinblick auf alle Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur ST-Streckensenkung um 1 mm) und gingen mit einer Senkung der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen um etwa 70% einher. Indem Ivabradin zweimal täglich verabreicht wurde, konnte die Wirksamkeit über 24 Stunden konstant aufrechterhalten werden.
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt im gesamten Verlauf der drei- oder viermonatigen Behandlungsperioden der Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirksamkeit Senkung) während der Behandlung oder auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin zur Behandlung von Anginapectoris-Symptomen hat sich in einer einjährigen Studie mit über 1’000 Patienten bestätigt, die mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin stand in Zusammenhang mit einer dosisabhängigen Herzfrequenzsenkung und einer signifikanten Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Keine Auswirkungen auf den Blutdruck wurden beobachtet.
• -Die gross angelegte Studie BEAUTIFUL wurde mit 10’917 Patienten durchgeführt, die an koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) litten und bereits eine optimale Basistherapie erhielten (86,9 % der Patienten erhielten Betablocker). Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes und Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,00, p = 0,945).
• -In einer Post-hoc-Studie einer Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1’507) wurde kein Sicherheitsproblem in Bezug auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0 % gegenüber Placebo 15,5 %, p = 0,05).
• -19’102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40 %), die bereits eine optimale Therapie erhielten, nahmen an der gross angelegten Studie SIGNIFY teil. Es wurde ein Therapieschema gewählt, das höher als die zugelassene Dosierung war: Die Startdosierung betrug 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahre) und wurde dann auf bis zu 10 mg zweimal täglich gesteigert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe bei der Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie wurde bei 17,9 % der Patienten in der Ivabradingruppe berichtet (2,1 % in der Placebogruppe). 7,1 % der Patienten erhielten während der Studie zusätzlich Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
• -Es wurde ein kleiner, doch statistisch signifikanter Anstieg des primären zusammengesetzten Endpunkts in einer zuvor festgelegten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris beobachtet, deren Erkrankung zu Behandlungsbeginn den CCS-Grad II oder darüber aufwies (n = 12’049) (jährliche Inzidenzrate 3,4 % gegenüber 2,9 %, relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,18, p = 0,018). In der Subgruppe der Patienten mit symptomatischer Angina pectoris mit CCS-Grad ≥ I (n = 14’286) war dieser signifikante Unterschied jedoch nicht festzustellen (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,11, p = 0,110). Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.
• -An einer Studie zur Morbidität und Mortalität (SHIFT) nahmen 6’505 Erwachsene mit mässigen bis schweren Symptomen chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35 %) teil.
• +Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt im gesamten Verlauf der drei- oder viermonatigen Behandlungsperioden der Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirksamkeit Senkung) während der Behandlung oder auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin zur Behandlung von Angina-pectoris-Symptomen hat sich in einer einjährigen Studie mit über 1'000 Patienten bestätigt, die mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin stand in Zusammenhang mit einer dosisabhängigen Herzfrequenzsenkung und einer signifikanten Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Keine Auswirkungen auf den Blutdruck wurden beobachtet.
• +Die gross angelegte Studie BEAUTIFUL wurde mit 10'917 Patienten durchgeführt, die an koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) litten und bereits eine optimale Basistherapie erhielten (86,9% der Patienten erhielten Betablocker). Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes und Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,00, p = 0,945).
• +In einer Post-hoc-Studie einer Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1'507) wurde kein Sicherheitsproblem in Bezug auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% gegenüber Placebo 15,5%, p = 0,05).
• +19'102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%), die bereits eine optimale Therapie erhielten, nahmen an der gross angelegten Studie SIGNIFY teil. Es wurde ein Therapieschema gewählt, das höher als die zugelassene Dosierung war: Die Startdosierung betrug 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahre) und wurde dann auf bis zu 10 mg zweimal täglich gesteigert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe bei der Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradingruppe berichtet (2,1% in der Placebogruppe). 7,1% der Patienten erhielten während der Studie zusätzlich Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
• +Es wurde ein kleiner, doch statistisch signifikanter Anstieg des primären zusammengesetzten Endpunkts in einer zuvor festgelegten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris beobachtet, deren Erkrankung zu Behandlungsbeginn den CCS-Grad II oder darüber aufwies (n = 12'049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% gegenüber 2,9%, relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,18, p = 0,018). In der Subgruppe der Patienten mit symptomatischer Angina pectoris mit CCS-Grad ≥ I (n = 14'286) war dieser signifikante Unterschied jedoch nicht festzustellen (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,11, p = 0,110). Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.
• +An einer Studie zur Morbidität und Mortalität (SHIFT) nahmen 6'505 Erwachsene mit mässigen bis schweren Symptomen chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤35%) teil.
• -Die Teilnehmer dieser Studie litten unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (48,7 % der Population), III (49,5 %) und IV (1,7 %), die seit mindestens vier Wochen stabil war, waren innert der letzten 12 Monate aufgrund der Verschlimmerung der Herzinsuffizienz hospitalisiert worden und wiesen bei der Inklusion einen Sinusrhythmus mit einer Ruhefrequenz von ≥ 70 bpm auf. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie, inklusive Betablocker (89 %), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %), Aldosteron-Antagonisten (60 %) und Digitalis-Präparate (22 %). In der Ivabradingruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 22,9 Monate.
• -Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos um 18 % im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Hazard Ratio Ivabradin zu Placebo: 0,82, 95 % KI [0,75; 0,90], p < 0,0001). Die Reduktion des absoluten Risikos betrug 4,2 %. Die Wirkung trat innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn ein und war in den 6 Monaten nach Behandlungsbeginn signifikant.
• -Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht, der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertonie.
• +Die Teilnehmer dieser Studie litten unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), die seit mindestens vier Wochen stabil war, waren innert der letzten 12 Monate aufgrund der Verschlimmerung der Herzinsuffizienz hospitalisiert worden und wiesen bei der Inklusion einen Sinusrhythmus mit einer Ruhefrequenz von ≥70 bpm auf. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradingruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 22,9 Monate.
• +Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos um 18% im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Hazard Ratio Ivabradin zu Placebo: 0,82, 95% KI [0,75; 0,90], p <0,0001). Die Reduktion des absoluten Risikos betrug 4,2%. Die Wirkung trat innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn ein und war in den 6 Monaten nach Behandlungsbeginn signifikant.
• +Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht, der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertonie.
• - Ivabradin (N = 3’241) n (%) Placebo (N = 3’264) n (%) Hazard Ratio [KI: 95 %] p-Wert
• + Ivabradin (N = 3'241) n (%) Placebo (N = 3'264) n (%) Hazard Ratio [KI: 95%] p-Wert
• -Komponenten des kombinierten Endpunkts:
• -– kardiovaskuläre Mortalität 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128
• -– Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001
• -Andere sekundäre Endpunkte:
• -– Gesamtmortalität 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092
• -– Tod aufgrund von Herzinsuffizienz 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014
• -– Hospitalisierung aus jeglichen Gründen 1’231 (37,98) 1’356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003
• -– Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen 977 (30,15) 1’122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002
• +Komponenten des kombinierten Endpunkts:
• +·kardiovaskuläre Mortalität 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128
• +·Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001
• +Andere sekundäre Endpunkte:
• +·Gesamtmortalität 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092
• +·Tod aufgrund von Herzinsuffizienz 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014
• +·Hospitalisierung aus jeglichen Gründen 1'231 (37,98) 1'356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003
• +·Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen 977 (30,15) 1'122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002
• -Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet: 887 Patienten (28 %) der Ivabradingruppe wiesen eine Verbesserung auf (gegenüber 776 [24 %] der Placebogruppe [p = 0,001]).
• +Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet: 887 Patienten (28%) der Ivabradingruppe wiesen eine Verbesserung auf (gegenüber 776 [24%] der Placebogruppe [p = 0,001]).
• -Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von Ivabradin und Carvedilol aus Carivalan® unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmass der Absorption bei der Einnahme von Ivabradin und Carvedilol als Einzelsubstanzen.
• +Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von Ivabradin und Carvedilol aus Carivalan unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmass der Absorption bei der Einnahme von Ivabradin und Carvedilol als Einzelsubstanzen.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Zwischen Dosis und Plasmakonzentration besteht eine lineare Beziehung. Bei Patienten mit langsamer Debrisoquin-Hydroxylierung erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu schnellen Debrisoquin-Metabolisierern. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst, allerdings wird die maximale Plasmakonzentration später erreicht.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt etwa 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Zwischen Dosis und Plasmakonzentration besteht eine lineare Beziehung. Bei Patienten mit langsamer Debrisoquin-Hydroxylierung erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu schnellen Debrisoquin-Metabolisierern. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst, allerdings wird die maximale Plasmakonzentration später erreicht.
• -Carvedilol ist hoch lipophil. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 98 bis 99 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.
• +Carvedilol ist hoch lipophil. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 98 bis 99%. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.
• -Carvedilol wird umfassend zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär ausgeschieden werden. Der First-Pass-Effekt nach oraler Anwendung liegt bei etwa 60 bis 75 %. Der enterohepatische Kreislauf der Ausgangssubstanz wurde in Tierstudien nachgewiesen.
• +Carvedilol wird umfassend zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär ausgeschieden werden. Der First-Pass-Effekt nach oraler Anwendung liegt bei etwa 60 bis 75%. Der enterohepatische Kreislauf der Ausgangssubstanz wurde in Tierstudien nachgewiesen.
• --Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst. Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel von Carvedilol etwa 50 % höher als bei jungen Patienten.
• --Leberinsuffizienz: In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal, die maximale Plasmakonzentration fünfmal und das Verteilungsvolumen dreimal höher als bei gesunden Probanden.
• --Niereninsuffizienz: Bei einigen hypertensiven Patienten mit mässiger (Kreatinin-Clearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol um ungefähr 40 bis 55 % zu beobachten. Die Ergebnisse wiesen jedoch erhebliche Schwankungen auf.
• +·Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst. Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel von Carvedilol etwa 50% höher als bei jungen Patienten.
• +·Leberinsuffizienz: In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal, die maximale Plasmakonzentration fünfmal und das Verteilungsvolumen dreimal höher als bei gesunden Probanden.
• +·Niereninsuffizienz: Bei einigen hypertensiven Patienten mit mässiger (Kreatinin-Clearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol um ungefähr 40 bis 55% zu beobachten. Die Ergebnisse wiesen jedoch erhebliche Schwankungen auf.
• -Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist gut wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer und zeigte in vivo keine Biokonversion. Das Ndemethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
• +Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist gut wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer und zeigte in vivo keine Biokonversion. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
• -Ivabradin wird nach oraler Anwendung schnell und fast vollständig absorbiert, der maximale Plasmaspiegel wird in nüchternem Zustand nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei etwa 40 %.
• -Durch Nahrung wird die Absorption um etwa eine Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30 % erhöht. Es wird empfohlen, die Tablette zu den Mahlzeiten einzunehmen, um intraindividuelle Unterschiede der Plasmaexposition zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ivabradin wird nach oraler Anwendung schnell und fast vollständig absorbiert, der maximale Plasmaspiegel wird in nüchternem Zustand nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei etwa 40%.
• +Durch Nahrung wird die Absorption um etwa eine Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tablette zu den Mahlzeiten einzunehmen, um intraindividuelle Unterschiede der Plasmaexposition zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ivabradin wird zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden und hat bei Patienten im Steady-State ein Verteilungsvolumen von annähernd 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt etwa 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration beträgt im Steady-State 10 ng/ml.
• +Ivabradin wird zu etwa 70% an Plasmaproteine gebunden und hat bei Patienten im Steady-State ein Verteilungsvolumen von annähernd 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt etwa 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration beträgt im Steady-State 10 ng/ml.
• -Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm ausschliesslich durch Oxidation über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das Ndemethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40 % bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Die Metabolisierung dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenfalls über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch signifikante Hemmung oder Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des Metabolismus oder der Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentration erheblich beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• +Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm ausschliesslich durch Oxidation über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Die Metabolisierung dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenfalls über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch signifikante Hemmung oder Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des Metabolismus oder der Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentration erheblich beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• -Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70 bis 75 % der AUC) im Plasma und einer effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die Gesamtclearance beträgt etwa 400 ml/min und die renale Clearance etwa 70 ml/min. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in gleichem Masse über den Stuhl und den Urin. Etwa 4 % einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• +Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70 bis 75% der AUC) im Plasma und einer effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die Gesamtclearance beträgt etwa 400 ml/min und die renale Clearance etwa 70 ml/min. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in gleichem Masse über den Stuhl und den Urin. Etwa 4% einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• --Ältere Patienten: Zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) und der Gesamtpopulation wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• --Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, da die renale Clearance einen geringen Anteil (etwa 20 %) an der kompletten Elimination von Ivabradin und dessen Hauptmetaboliten S18982 hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• --Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score bis zu 7) ist die Konzentration von ungebundenem Ivabradin und dem aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +·Ältere Patienten: Zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, da die renale Clearance einen geringen Anteil (etwa 20%) an der kompletten Elimination von Ivabradin und dessen Hauptmetaboliten S18982 hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score bis zu 7) ist die Konzentration von ungebundenem Ivabradin und dem aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung. Dabei wurden Dosierungen von bis zu 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg verwendet (das 38- bis 100-Fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]; diese beträgt 100 mg Carvedilol pro Tag und somit das Doppelte der in Carivalanâ enthaltenen Tagesmaximaldosis von Carvedilol [25 mg zweimal täglich]).
• -In Tierversuchen wurden keine teratogenen Eigenschaften festgestellt. Dosen von über 60 mg/kg (> 30-Fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums und der Entwicklung der Jungtiere. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet. Betablocker verringern die Perfusion der Plazenta, was zum Tod des Fötus im Uterus und zu unreifen Neugeborenen und Frühgeburten führen kann. Zudem wurde in Tierversuchen gezeigt, dass Carvedilol die Plazentaschranke passiert; die Möglichkeit einer Alpha- oder Betablockade beim menschlichen Fötus oder Neugeborenen muss darum in Betracht gezogen werden. Bei anderen Alpha- und Betablockern gingen diese Effekte mit peri- und neonatalen Störungen einher (Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden, Hypoglykämie, Hypothermie). Das Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen bei Neugeborenen kann in der postnatalen Phase erhöht sein. Die Verabreichung von Carvedilol an erwachsene weibliche Ratten in toxischen Dosen (> 200 mg/kg, > 100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) führte zu Fertilitätsstörungen (keine oder seltene Paarung, weniger Corpus luteum und Implantationen).
• -Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Carvedilol und dessen Metaboliten (ebenso wie andere Betablocker) in die Muttermilch übergehen. Die Mortalität eine Woche nach der Geburt junger Ratten die im ersten Schwangerschaftsdrittel bis zum 22. Tag der Stillperiode Dosen von 60 mg/kg/Tag erhielten (das 30-Fache der MRHD von 100 mg/Tag), war erhöht.
• +In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung. Dabei wurden Dosierungen von bis zu 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg verwendet (das 38- bis 100-Fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]; diese beträgt 100 mg Carvedilol pro Tag und somit das Doppelte der in Carivalan enthaltenen Tagesmaximaldosis von Carvedilol [25 mg zweimal täglich]).
• +In Tierversuchen wurden keine teratogenen Eigenschaften festgestellt. Dosen von über 60 mg/kg (>30-Fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums und der Entwicklung der Jungtiere. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet. Betablocker verringern die Perfusion der Plazenta, was zum Tod des Fötus im Uterus und zu unreifen Neugeborenen und Frühgeburten führen kann. Zudem wurde in Tierversuchen gezeigt, dass Carvedilol die Plazentaschranke passiert; die Möglichkeit einer Alpha- oder Betablockade beim menschlichen Fötus oder Neugeborenen muss darum in Betracht gezogen werden. Bei anderen Alpha- und Betablockern gingen diese Effekte mit peri- und neonatalen Störungen einher (Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden, Hypoglykämie, Hypothermie). Das Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen bei Neugeborenen kann in der postnatalen Phase erhöht sein. Die Verabreichung von Carvedilol an erwachsene weibliche Ratten in toxischen Dosen (>200 mg/kg, >100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) führte zu Fertilitätsstörungen (keine oder seltene Paarung, weniger Corpus luteum und Implantationen).
• +Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Carvedilol und dessen Metaboliten (ebenso wie andere Betablocker) in die Muttermilch übergehen. Die Mortalität eine Woche nach der Geburt junger Ratten die im ersten Schwangerschaftsdrittel bis zum 22. Tag der Stillperiode Dosen von 60 mg/kg/Tag erhielten (das 30-Fache der MRHD von 100 mg/Tag), war erhöht.
• -66213 Swissmedic
• +66213 Swissmedic.
• -Servier (Suisse) SA
• -1242 Satigny
• +Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.
• -Juli 2017
• +Oktober 2018.