• +Das Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0.972 mg Natrium pro ml.
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor IX-Mangel).
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor IX-Mangel).
• -Table 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• +Tabelle 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• -Zuvor unbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Refixia bei zuvor unbehandelten Patienten wurden noch nicht untersucht. Derzeit liegen begrenzte Daten vor.
• -Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State über 15% wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
• +Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15% wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
• -Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
• +Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
• +Hilfsstoffe
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Saccharose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -Zuvor behandelte Patienten:
• -Insgesamt 115 zuvor behandelte männliche Patienten mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 170 Patientenjahre.
• +Insgesamt 115 zuvor behandelte Patienten (PTPs = Previously Treated Patients) und 50 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs = Previously Untreated Patients) mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten und andauernden klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 434 Patientenjahre.
• -Systemorganklasse Häufigkeit* (%) Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Immunsystems 0.9 (1/115, gelegentlich) Überempfindlichkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes 2.6 (3/115, häufig) Pruritus**
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorte 3.5 (4/115, häufig) Reaktionen an der Injektionsstelle***
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Faktor-IX-Inhibition Häufig*
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion Häufig Häufig*
• +Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus** Ausschlag Häufig Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Hitzewallung Reaktionen an der Injektionsstelle*** Häufig Gelegentlich Häufig
• -* Anzahl von Patienten mit Reaktion geteilt durch die Summe aller Patienten, die in allen klinischen Studien exponiert wurden (115).
• +* Häufigkeit basierend auf Auftreten in PUP-Studie (N=50)
• -Zuvor unbehandelte Patienten:
• -In einer laufenden Studie mit zuvor unbehandelten Patienten trat Anaphylaxie in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung des Faktor IX-Inhibitors nach der Behandlung mit Refixia auf. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht zutreffend.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zuvor behandelte Patienten: Zwischen zuvor behandelten Kindern und Erwachsenen wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Refixia festgestellt.
• -Zuvor unbehandelte Patienten: Siehe unerwünschte Wirkungen unter «Tabellarische Darstellung der unerwünschten Wirkungen» – «Unerwünschte Wirkungen bei zuvor unbehandelten Patienten».
• +Spezialpopulationen
• +Zuvor unbehandelte Patienten
• +Eine Faktor-IX-Inhibition und anaphylaktische Reaktionen sind bei PTPs nicht beobachtet worden. Die Häufigkeiten basieren daher auf einer laufenden PUP-Studie mit 50 Patienten. In dieser Studie trat eine Faktor-IX-Inhibition bei 4/50 (8 %) und eine anaphylaktische Reaktion bei 1/50 (2 %) auf, wodurch diese Ereignisse als häufig eingestuft werden. Der Fall mit der anaphylaktischen Reaktion trat bei einem Patienten auf, der auch eine Faktor-IX-Hemmung entwickelte. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Pädiatrische Population
• +Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen sind erwartungsgemäss bei vorbehandelten Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Bei zuvor unbehandelten Patienten traten während der Behandlungseinleitung Ereignisse im Zusammenhang mit anaphylaktischen Reaktionen und FIX-Inhibitoren auf.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX.
• -Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und vier multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2%), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35%) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• +Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1%) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2%) Hämophilie B.
• +Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
• +Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2%), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35%) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• -Die Behandlungsperiode in der pädiatrischen Studie umfasste 52 Wochen. 25 zuvor behandelte pädiatrische Patienten (im Alter von 0 bis 12 Jahren), die einmal pro Woche eine prophylaktische Dosis von 40 IE/kg erhielten, waren in die Studien eingeschlossen.
• -In den Studien wurden die Blutungsepisoden mit Refixia 40 IE/kg bei leichten oder moderaten Blutungen oder 80 IE/kg bei schweren Blutungen behandelt.
• -Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen lag nach dem Poolen aller Studien bei 93% (551 von 591). Von 597 behandelten Blutungen, die bei 79 (75%) der 105 Patienten auftraten, wurden 521 (87%) mit einer Injektion und weitere 60 (10%) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• +Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92% (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80%) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86%) mit einer Injektion und weitere 70 (10%) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• -54 (47%) der Patienten wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 23 (43%) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Die medianen annualisierten Blutungsraten dieser Patienten sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten bei Patienten (0-65 Jahre), die mit einer prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg einmal wöchentlich behandelt wurden (Median (IQR))
• - Zuvor behandelte Patienten (Faktor IX<2%)
• -0-6 Jahre N=12 7-12 Jahre N=13 13 bis 17 Jahre N=9 18 bis 65 Jahre N=20 0 bis 65 Jahre N=54
• -Annualisierte Rate spontaner Blutungen 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 0.68) 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 1.51) 0.00 (0.00; 0.80)
• -Annualisierte Rate traumatischer Blutungen 0.00 (0.00; 1.48) 0.00 (0.00; 1.93) 1.93 (0.00; 3.87) 0.00 (0.00; 1.01) 0.00 (0.00; 1.96)
• -Annualisierte Gelenkblutungsrate 0.00 (0.00; 0.00) 0.68 (0.00; 1.63) 0.97 (0.00; 2.17) 0.51 (0.00; 2.04) 0.00 (0.00; 1.97)
• -Annualisierte Gesamtblutungsrate 0.00 (0.00; 1.78) 2.00 (0.68; 2.89) 1.93 (0.00; 4.01) 1.03 (0.00; 4.01) 1.03 (0.00; 2.89]
• -
• +101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40%) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Durchführung der Studie mit Refixia bei zuvor unbehandelten Patienten zurückgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
• +Zuvor behandelte Patienten (PTPs)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in einer offenen, einarmigen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PTP-Studie erhielten 25 Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren, die initial aufgenommen wurden, 52 Wochen lang einmal wöchentlich eine routinemässige prophylaktische Verabreichung von Refixia 40 IE/kg. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeteilt: 12 Patienten waren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 0 bis 6 Jahre und 13 Patienten 7 bis 12 Jahre alt, also mindestens 10 Patienten pro Gruppe. 22 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen, von denen 12 Patienten bis zu 8 Jahre lang routinemässig prophylaktisch behandelt wurden. Aufgrund der langen Studiendauer wechselten mehrere Patienten die Altersgruppen, und 10 Patienten, die ursprünglich mit einem Alter von ≤6 Jahren eingeschlossen wurden, fielen auch in die Alterskategorie von 7-12 Jahren. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten ≤12 Jahre, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten (ABR)in der pädiatrischen PTP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase
• + Hauptphase Verlängerungsphase
• +Alter des Patienten* ≤6 Jahre N=12 7-12 Jahre N=14 ≤6 Jahre N=10 7-12 Jahre N=20
• +Durchschnittliche Behandlungsdauer (Jahre) 0.86 0.92 2.39 3.09
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter Mittelwert (95%-KI) 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• +Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.99) 2.00 (0.00; 3.02) 0.00 (0.00; 1.65) 0.15 (0.00; 1.29)
• +
• +*Einige Patienten gehörten zu beiden Altersgruppen; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
• +Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95%CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95%-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95%-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95%-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95%-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95%-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6% bzw. 93.7% der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20%) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
• +Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurden in einer offenen, einarmigen, multizentrischen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PUP-Studie erhielten 47 von 50 Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren einmal wöchentlich 40 IE/kg, und 38 Patienten wurden in der Verlängerungsphase weiterbehandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer für die Prophylaxebehandlung betrug 0.75 Jahre für die Hauptphase und 2.23 Jahre für die Verlängerungsphase. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PUP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase
• + Hauptphase N=47 Verlängerungsphase N=38
• +Durchschnittliche Behandlungsdauer (Jahre) 0.75 2.23
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter Mittelwert (95%-KI) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• +Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.02) 0.00 (0.00; 0.88)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
• +Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95%-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95%-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95%-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8% der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68%) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89%) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9%) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.
• -Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))
• +Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))
• -Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))
• +Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))
• -Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State
• +Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State
• +In der pädiatrischen PTP-Studie lagen die mittleren Faktor IX-Talspiegel im Steady-State unabhängig vom Alter im Bereich der milden (leichten) Hämophilie (d.h. 0.05-0.4 IE/ml).
• +In der pädiatrischen PUP-Studie lag der geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel im Steady-State bei Patienten unter 6 Jahren bei 0.15 IE/ml, d.h. im Bereich der milden (leichten) Hämophilie.
• +In einer Studie zur Neurotoxizität bei Jungtieren wurde die potenzielle Neurotoxizität von Refixia untersucht, indem unreifen männlichen Ratten im Alter von 3 bis 13 Wochen (entspricht 2 bis 16 Jahren beim Menschen) zweimal wöchentlich 120-1200 IE/kg des Arzneimittels intravenös verabreicht wurden, gefolgt von einer 13-wöchigen behandlungsfreien Zeit. Die Dosen waren 6-60 mal höher als die wöchentliche klinische Dosis von 40 IE/kg, was einem Expositionsvielfachen von 1-9 entspricht. PEG wurde durch immunhistochemische Färbung im Plexus choroideus, in der Hypophyse, den zirkumventrikulären Organen und den kranialen Motoneuronen nachgewiesen. Die Verabreichung von Refixia an junge Ratten führte zu keinen funktionellen oder pathologischen Auswirkungen.
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