• -Wirkstoffe:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat.
• -Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat.
• -Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• -Die Filmtablette ist weiss, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,1 mm und einer Dicke von 2,7 mm und trägt den grauen Aufdruck «15» auf einer Seite und «102» und «15 mg» auf der anderen Seite.
• -
• +Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat.
• -Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• -Die Filmtablette ist blassrot, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,6 mm und einer Dicke von 3,2 mm und trägt den grauen Aufdruck «20» auf einer Seite und «102» und «20 mg» auf der anderen Seite.
• -
• +Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat.
• +Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum.
• +
• +Kolorektales Karzinom
• +Magenkarzinom
• +Lonsurf ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei Chemotherapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Platin- und Taxan- oder Irinotecan-basierte Chemotherapien und gegebenfalls einer gezielten HER2/neu-Therapie.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Anfangsdosis KOF (m2) Dosis in mg (2× täglich) Tabletten pro Dosis (2× täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• +Anfangsdosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2x täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -Empfohlene Dosierungsanpassungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Neutrophile Granulozyten <0,5× 109/l ≥1,5× 109/l
• -Thrombozyten <50× 109/l ≥75× 109/l
• +Neutrophile Granulozyten <0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l
• +Thrombozyten <50 × 109/l ≥ 75 × 109/l
• -·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5× 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25× 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich erlaubt. ·Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• +·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l) , die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• -Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2× täglich) Tabletten pro Dosis (2× täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• +Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2x täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz
• -Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
• +Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min)
• +Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal
• +täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• +Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 5 folgen.
• +Tabelle 5: Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nach Körperoberfläche (KOF)
• +Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2xtäglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• +15 mg/6.14 mg 20 mg/8.19 mg
• +Anfangsdosis
• +20 mg/m2 <1.14 20 0 1 40
• +1.14 – 1.34 25a 2a 1a 50a
• +1.35 – 1.59 30 2 0 60
• +1.60 – 1.94 35 1 1 70
• +1.95 – 2.09 40 0 2 80
• +2.10 – 2.34 45 3 0 90
• +≥2.35 50 2 1 100
• +Dosisreduktion: Von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2
• +15 mg/m2 <1.15 15 1 0 30
• +1.15 – 1.49 20 0 1 40
• +1.50 – 1.84 25a 2a 1a 50a
• +1.85 – 2.09 30 2 0 60
• +2.10 – 2.34 35 1 1 70
• +≥2.35 40 0 2 80
• +
• +a Bei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8.19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6.14 mg am Abend einnehmen
• +Terminale Niereninsuffizizenz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)
• +Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• -Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• -Ethnische Unterschiede
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und metastasierten Magenkarzinom bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• +Ethnische Eigenheiten : Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5× 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75× 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
• +Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 x 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
• -In der RECOURSE-Studie erhielten 9,4% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• +In der RECOURSE und TAGS-Studien erhielten 9,4% respectiv 17,3% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• -Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min) hatten eine höhere Inzidenz (definiert als Differenz von mindestens 5%) von unerwünschten Ereignissen (UE) mit Grad ≥3, schwerwiegenden Unerwünschten Wirkungen sowie von Dosisverzögerungen und -reduktionen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min) oder leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min).
• -Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
• +Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min), in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 60 bis 89 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 59 ml/min).
• +Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz war die Inzidenz von schweren, schwerwiegende sowie die eine Dosisanpassung erforderten unerwünschten Ereignissen, höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz oder normaler Nierenfunktion (die Differenz betrug mindestens 5%).
• +Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin var ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmacokintetik»).
• +Patienten mit mässiger oder schweren Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
• -Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnit «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnit «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (54% [35% ≥ Grad 3]), Übelkeit (39% [1% ≥ Grad 3]), Müdigkeit (35% [4% ≥ Grad 3]), Anämie (32% [13% ≥ Grad 3]) und Leukopenie (31% [12% ≥ Grad 3]).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, allgemeine gesundheitliche Verschlechterung, Anämie, febrile Neutropenie, Müdigkeit, Durchfall und Dyspnoe.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (53% [34% ≥ Grad 3]), Übelkeit (34% [1% ≥ Grad 3]), Müdigkeit (32% [4% ≥ Grad 3]), Anämie (32% [12% ≥ Grad 3]).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥2%), die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Durchfall.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) mit einer Anfangsdosis von 35 mg/m2 per Verabreichung von Lonsurf behandelt wurden, sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) sowie der 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• -Häufig: Infektion der unteren Atemwege, Infektion der oberen Atemwege.
• -Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Zahnfleischinfektion, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidiasis, bakterielle Infektion, Infektion.
• +Häufig: Infektion der unteren Atemwege.Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Gingivitis, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidia Infektion, bakterielle Infektion, Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Konjunktivitis, Neutropenische Sepsis.
• -Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: febrile Neutropenie, Lymphopenie, Monozytose.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Leukozytose, Erythropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (52.88%), Leukopenie (27.42%), Anämie (31.80%), Thrombozytopenie (18.09%).
• +Häufig: febrile Neutropenie, Lymphopenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Leukozytose, Erythropenie, Monozytose.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (23,27%).
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Angst.
• +Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit.
• -Häufig: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennengefühl, Lethargie.
• +Häufig: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie.
• +Gelegentlich: Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennengefühl, Lethargie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, Konjunktivitis, trockenes Auge.
• +Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, trockenes Auge.
• -Häufig: Flush.
• -Gelegentlich: Embolie, Hypertonie, Hypotonie.
• +Gelegentlich: Embolie, Hypertonie, Hypotonie, Flush.
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinitis, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis.
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinitis, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis, Husten.
• -Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
• +Sehr häufig: Durchfall (20,74%), Übelkeit (33,99%), Erbrechen, (16,47%).
• -Gelegentlich: Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.
• +Gelegentlich: Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten.
• -Häufig: Proteinurie
• +Häufig: Proteinurie.
• -Sehr häufig: Müdigkeit.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (32,14%).
• -Gelegentlich: Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose.
• +Gelegentlich: Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose, Unbehagen.
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz Auftreten folgender Ereignisse beobachtet: Grad 3 oder 4 Neutropenie (48% gegenüber 30%), Grad 3 Anämie (26% gegenüber 12%), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26% gegenüber 18%) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9% gegenüber 2%).
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz Auftreten folgender Ereignisse beobachtet:
• +·Kolorektales Karzinom (RECOURSE): Grad 3 oder 4 Neutropenie (48% gegenüber 30%), Grad 3 Anämie (26% gegenüber 12%), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26% gegenüber 18%) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9% gegenüber 2%).
• +·Magenkarzinom (TAGS): Grad 3 oder 4 erniedrigte Neutrophilenzahl (17% vs. 6,6%), Grad 1 bis 4 verminderter Appetit (37,3% vs. 31,9%), Grad 1 bis 4 Asthenie (22,2% vs. 17,0%) und Grad 1 bis 3 Stomatitis (7,2% bis 2,2%).
• +
• -In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,6%) als bei Patienten in der Placebogruppe (1,9%).
• +In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8%) als bei Patienten mit Placebo (1,8%).
• -Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde in der RECOURSE-Studie bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (2,8%) als in der Placebogruppe (1,5%). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8%) als in der Placebogruppe (0,9%). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten in Japan, die mit Lonsurf nach Marktzulassung behandelt wurden.
• +Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die mit Lonsurf nach Marktzulassung behandelt wurden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• +ATC-Code
• +L01BC59
• -ATC-Code: L01BC59
• -Pharmakodynamische Effekte
• +Pharmakodynamik
• - Schätzunga 90%-Vorhersageintervallea
• + Schätzunga 90%-Vorhersageintervallea
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• +Metastasiertes kolorektales Karzinom
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE)
• - Lonsurf + BSC (n=534) Placebo + BSC (n=266)
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit metastasiertem kolorektales Karzinom
• + Lonsurf + BSC (n=534) Placebo + BSC (n=266)
• -Vollständig 0 (0,0) 1 (0,4)
• -Teilweise 8 (1,6) 0 (0,0)
• -Stabile Krankheit 213 (42,4) 41 (15,9)
• -Krankheitsprogression (radiologisch) 260 (51,8) 195 (75,6)
• -Nicht evaluierbarb 21 (4,2) 21 (8,1)
• +Vollständig 0 (0,0) 1 (0,4)
• +Teilweise 8 (1,6) 0 (0,0)
• +Stabile Krankheit 213 (42,4) 41 (15,9)
• +Krankheitsprogression (radiologisch) 260 (51,8) 195 (75,6)
• +Nicht evaluierbarb 21 (4,2) 21 (8,1)
• +Metastasiertes Magenkarzinom
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs), die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden (siehe Details unten).
• +Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), unterstützende Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS), Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR), Krankheits-Kontrollrate (disease control rate, DCR), Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Status ≥2 sowie Lebensqualität (quality of life, QoL). Die Beurteilung des Tumors wurde gemäss den Bewertungskriterien RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.1, alle acht Wochen durchgeführt.
• +Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• +Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73% von Ihnen waren männlich, darüber hinaus alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0%) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6%) oder in beiden Regionen (0,4%). Die Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8%) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100% eine Platintherapie und 90,5% eine Therapie mit Taxanen und nur 9,5% hatten zuvor keine Taxane erhalten. 33% der Patienten hatten Ramucirumab bekommen.
• +Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76% der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95% CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95% CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95% CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2% bzw. 13,0%. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe). PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95% CI [0,47-0,70]; p <0,0001 (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom
• + Lonsurf plus BSC (N=337) Placebo plus BSC (N=170)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl Todesfälle, N (%) 244 (72.4) 140 (82.4)
• +Median OS (Monate)a [IC 95%]b 5.7 [4.8; 6.2] 3.6 [3.1; 4.1]
• +Hazard ratio [IC 95%] 0.69 [0.56; 0.85]
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)
• +Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• +Median PFS (Monate)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• +Hazard ratio [IC 95%] 0.57 [0.47; 0.70]
• +P-Wertc <0.0001 (1-seitig und 2-seitig)
• +a Kaplan-Meier-Schätzungen b nach der Methode von Brookmeyer/Crowley c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung).
• +
• +Tabelle 9: Beste Gesamtansprechrate (ORR)/), Krankheits-Kontrollrate (DCR) (auswertbare Population für Tumoransprechen, N = 435)
• +Parameter Lonsurf (N=290) Placebo (N=145)
• +Beste Gesamtansprechrate n (%) IC 95% n (%) IC 95%
• +Gesamtansprechen oder teilansprechen (ORR) 13 (4.5) 2.4, 7.5 3 (2.1) 0.4, 5.9
• +Gesamtansprechen 1 (0.3) 0
• +Teilansprechen 12 (4.1) 3 (2.1)
• +Stabile Erkrankung 115 (39.7) 18 (12.4)
• +Fortschreiten der Krankheit (radiologisch) 120 (41.4) 90 (62.1)
• +Nicht bewertbar a 42 (14.5) 34 (23.4)
• +Gesamtansprechen oder Teilansprechen oder stabile Erkrankung (DCR) 128 (44.1) 38.3, 50.1 21 (14.5) 9.2, 21.3
• +Differenz des ORR (Lonsurf – placebo [IC 95%] b 2.4 [-0.9, 5.7]
• +P-Wert c 0.2833
• +Differenz des DCR (Lonsurf – placebo) [IC 95%] b 29.7 [21.6, 37.7]
• +P-Wert c <0.0001
• +aNicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung wärhend der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Kankheit; b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe; c 2-seitig Fischer-Test
• +
• +Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (<65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (<24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95%IC von 0,55 bis 2,36).
• +Patienten, die zuvor mit Ramucirumab (Mono- oder Kombinationstherapie) behandelt wurden, hatten im Lonsurf- und Placebo-Arm eine mediane OS von 5,0 Monaten bzw. 3,8 Monaten (HR = 0,76; 95% CI [0,529, 1,086]). Die mediane OS bei Patienten, die zuvor nicht mit Ramucirumab behandelt wurden, betrug 6,0 Monate für den Lonsurf-Arm und 3,3 Monate für den Placebo-Arm (HR = 0,66; 95% CI [0,506, 0,855]).
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer Punktzahl grösser oder gleich 2 auf der ECOG-Leistungsskala betrug 4,3 Monate für den Lonsurf-Arm gegenüber 2,3 Monaten für den Placebo-Arm (HR = 0,69; 95% CI [0,562, 0,854]; p = 0,0005).
• -Für Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 60) stehen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Lonsurf zur Verfügung. In die RECOURSE-Studie und in die japanischen Phase-II-Studie waren keine Patienten eingeschlossen, die 85 Jahre oder älter waren. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
• +In den RECOURSE- und TAGS-Studien gibt es nur begrenzt Daten zur Behandlung mit Lonsurf bei Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 85). Es gab keine Patienten, die 85 Jahre oder älter waren, mit Ausnahme von zwei Patienten in der TAGS-Studie. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• -Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.
• +Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil
• -Linearität/Nichtlinearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57%) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33%) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr <89 ml/min), und 47 Patienten (9%) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr <89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• -Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
• -Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
• -Bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz oder Niereninsuffizienz im Endstadium wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
• -Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
• -In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t½) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
• +Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
• +In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t½) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57%) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33%) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr <89 ml/min), und 47 Patienten (9%) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr <89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• +Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
• +Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
• +In einer speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min, n = 12), leichter Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mässiger Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 11) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClKr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich (reduziert auf 15 mg/m² zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit). Die Nierenfunktionsstörung hatte nach wiederholter Verabreichung von Trifluridin keinen signifikanten Einfluss auf die Cmax und die AUC von Trifluridin, obwohl die 0-letzte AUC von Tipiracilhydrochlorid erhöht war.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr <15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt.
• -
• +Mutagenität
• -Fertilität
• -Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien wiesen nicht auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten hin. Der bei hohen Dosen beobachtete Anstieg der Zahl der Ovulationen, Gelbkörper und sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten beeinflusste deren Fertilität nicht (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt.
• +Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der beobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung
• -66219 Swissmedic.
• +66219 (Swissmedic).
• -Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.
• +Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.
• -August 2017.
• +Mai 2020.