• -Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
• +Keytruda in Kombination mit Enfortumab vedotin ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen.
• +Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
• +Bei Patienten mit Urothelkarzinom, die mit Keytruda in Kombination mit Enfortumab vedotin behandelt werden, wird Keytruda nach Enfortumab vedotin verabreicht, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde bei insgesamt 564 Patienten untersucht. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen periphere sensorische Neuropathie (53%), Pruritus (41%), Müdigkeit/Erschöpfung (40%), Diarrhöe (39%), Alopezie (39%), makulopapulärer Ausschlag (36%), Gewichtsabnahme (36%), verminderter Appetit (34%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), Anämie (26%), Dysgeusie (24%), Harnwegsinfektion (23%). Bei diesen Patienten waren 75% der unerwünschten Wirkungen für Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin von Grad 3-5. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde makulopapulärer Ausschlag (36 % aller Grade; 10 % Grad 3 oder höher), Pneumonitis/ILD (10 % aller Grade; 3,7 % Grad 3 oder höher) und peripherer Neuropathie (53 % aller Grade; 3,5 % Grad 3 oder höher) häufiger beobachtet als bei Pembrolizumab-Monotherapie.
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei 440 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom kam es bei 27% der Patienten zu einem Abbruch von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch von Pembrolizumab führten, waren Pneumonitis/ILD (4,8%) und Hautausschlag (3,4%). Dosisunterbrechungen von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei 61% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung von Pembrolizumab (≥2%) führten, waren Hautausschlag (17%), periphere Neuropathie (7%), COVID-19 (5%), Diarrhöe (4,3%), Pneumonitis/ILD (3,6%), Neutropenie (3,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,7%), Hyperglykämie (2,5%), Pneumonie (2%) und Pruritus (2%). Für zusätzliche Sicherheitsinformationen, wenn Pembrolizumab mit Enfortumab vedotin verabreicht wird, soll die Fachinformation für Enfortumab vedotin konsultiert werden.
• +
• -Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Schwindelgefühl, Dysgeusie, Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Schwindel, Dysgeusie, Lethargie Synkope, Schwindel, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• -·Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
• +·Brentuximab Vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
• +Keynote-A39: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin (EV) bei Patienten mit Urothelkarzinom
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (EV) wurde in Keynote-A39 untersucht, einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie, in die 886 Platin-geeignete Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, mit aktiven ZNS-Metastasen, einer anhaltenden sensorischen oder motorischen Neuropathie ≥Grad 2 oder unkontrolliertem Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen. Patienten galten als Cisplatin-ungeeignet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien aufwiesen: glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min, ECOG PS ≥2, Hörverlust Grad ≥2 oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder nicht), PD-L1-Expression [hoch (CPS ≥10) oder niedrig (CPS <10)] und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; die ganze Studienmedikation wurden als intravenöse Infusion verabreicht.
• +·Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus (n=442).
• +·Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m² oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab und EV wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Fortschreiten der Erkrankung, unzumutbarer Toxizität oder für maximal 35 Zyklen Pembrolizumab (bis zu etwa 2 Jahren) fortgesetzt. Cisplatin, Carboplatin und/oder Gemcitabin wurden für maximal 6 Zyklen verabreicht. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde über 18 Monate alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Unter den 886 Patienten mit Urothelkarzinom waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 69 Jahre; 77% männlich; 67% Weiss. 95% hatten eine M1- und 5% eine M0- Erkrankung. 73% der Patienten hatten einen Primärtumor im unteren und 27% im oberen Trakt. 54% waren Cisplatin-geeignet, 58% hatten einen hohen PD-L1-Level und 72% hatten viszerale Metastasen, darunter 22% mit Lebermetastasen. 20% hatten eine normale Nierenfunktion und 37%, 41% bzw. 2% eine leichte, mittelschwere bzw. schwere Nierenfunktionsstörung. 97% hatten einen ECOG-PS 0-1 und 3% von 2. 85% der Patienten hatten eine Übergangszellkarzinom-Histologie (transitional cell carcinoma, TCC); 2% ein TCC gemischt mit anderer Histologie und 6% ein TCC gemischt mit Plattenepitheldifferenzierung.
• +32% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit EV erhielten, erhielten anschliessend weitere Tumortherapien, verglichen mit 70% im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. 32% der Patienten im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm erhielten eine Erhaltungsimmuntherapie, 26% erhielten eine Immuntherapie als erste Folgetherapie nach Fortschreiten der Erkrankung und 13% erhielten Enfortumab vedotin als zweite und weitere Folgetherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, bewertet durch BICR gemäss RECIST v1.1 und OS. Sekundäre Endpunkte waren ORR und DoR gemäss BICR nach RECIST v1.1 und die Zeit bis zur Schmerzprogression (time to pain progression, TTPP).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für 442 mit Pembrolizumab und EV behandelten Patienten betrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).
• +Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• +Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test ).
• +Die ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV betrug 68% (95% KI: 63,1; 72,1) gegenüber 44% (95% KI: 39,7; 49,2) bei Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie (P<0,0001 gemäss stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test).
• -August 2024
• -MK-3475-IV-KN564 adj RCC/RCN000026694-CH
• +September 2024
• +MK-3475 iv KNA39 UC/RCN000026556-CH