• -Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL), bei denen eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SZT) keine Behandlungsoption darstellt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis von Keytruda bei Erwachsenen beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis von Keytruda bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Jahren und älter mit cHL beträgt 2 mg/kg (bis zu maximal 200 mg) alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt, ausser bei Kindern mit cHL. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation) und Myelitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis und sklerosierende Cholangitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen.
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studienspezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 5884 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom, HNSCC und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Übelkeit (20%) und Diarrhö (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 6032 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom, HNSCC und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 43,1 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Übelkeit (21%) und Diarrhö (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig Infektionen der Atemwege** (18%)
• -Häufig Pneumonie Pneumonie Harnwegsinfektion, Pneumonie
• +Sehr häufig Pneumonie (13%) Infektionen der Atemwege‡ (18%)
• +Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion, Pneumonie
• -Sehr häufig Anämie (14%) Anämie (50%), Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (23%)
• -Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie Lymphopenie, Eosinophilie
• -Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie Eosinophilie
• +Sehr häufig Anämie (14%) Anämie (51%), Neutropenie (29%), Thrombozytopenie (19%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• +Gelegentlich Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie Lymphopenie, Eosinophilie
• +Selten Immunthrombozytopenie, hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionen‡ Infusionsbedingte Reaktionen‡ Infusionsbedingte Reaktionen‡
• -Sehr häufig Hypothyreoseb (11%) Hyperthyreose (13%), Hypothyreoseb (35%)
• -Häufig Hyperthyreose Hypothyreose, Hyperthyreose Hypophysitisd, Thyreoiditise, Nebenniereninsuffizienzc
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Hypophysitisd, Thyreoiditise Hypophysitisd, Thyreoiditise, Nebenniereninsuffizienzc
• +Sehr häufig Hypothyreose‡ (11%) Hypothyreose‡ (12%) Hyperthyreose (13%), Hypothyreose‡ (35%)
• +Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis‡ Hyperthyreose Hypophysitis‡, Thyreoiditis‡, Nebenniereninsuffizienz‡
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz‡, Hypophysitis‡ Hypophysitis‡, Nebenniereninsuffizienz‡, Thyreoiditis‡
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (10%), verminderter Appetit (29%) Erniedrigtes Gewicht (18%), verminderter Appetit (30%)
• -Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie Hypokalzämie
• -Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitusf Typ-I-Diabetes mellitusf Typ-I-Diabetes mellitusf
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hyponatriämie (11%), Hypokaliämie (13%), verminderter Appetit (34%) Erniedrigtes Gewicht (18%), verminderter Appetit (30%)
• +Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie
• +Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitus‡ Typ-I-Diabetes mellitus‡ Typ-I-Diabetes mellitus‡
• -Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• +Sehr häufig Schlaflosigkeit (11%)
• +Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Schwindelgefühl (11%), Kopfschmerzen (12%), periphere Neuropathie (11%), Dysgeusie (10%) Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (11%)
• -Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Lethargie, Tremor, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Epilepsie Epilepsie Zerebrovaskulärer Insult, Myasthenie-Syndromi
• -Selten Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndromg, Myelitish, Myasthenie-Syndromi, Meningitis (aseptisch)j
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Schwindelgefühl (12%), periphere Neuropathie (11%), Kopfschmerzen (12%) Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (11%)
• +Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Dysgeusie, Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Lethargie, Tremor, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis, Epilepsie Zerebrovaskulärer Insult, Myasthenie-Syndrom‡
• +Selten Enzephalitis‡, Guillain-Barré-Syndrom‡, Myelitis‡, Myasthenie-Syndrom‡, Meningitis (aseptisch) ‡ Guillain-Barré-Syndrom
• -Gelegentlich Uveitisk Netzhautvenenverschluss, Uveitisk
• +Gelegentlich Uveitis‡ Netzhautvenenverschluss, Uveitis‡
• -Gelegentlich Perikarderguss, Perikarditis Perikarderguss Myokarditisl
• -Selten Myokarditisl Myokarditisl, Perikarditis
• +Gelegentlich Myokarditis, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis‡, Perikarderguss Myokarditis‡
• +Selten Perikarditis
• +Gelegentlich Vaskulitis Vaskulitis
• -Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (17%), Husten (20%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (25%)
• -Häufig Pneumonitism Pneumonitism Pneumonitism
• +Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (17%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (25%)
• +Häufig Pneumonitis‡ Pneumonitis‡ Pneumonitis‡
• -Sehr häufig Diarrhö (20%), Abdominalschmerzenn (12%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (17%) Diarrhö (31%), Übelkeit (50%), Erbrechen (25%), Obstipation (35%), Abdominalschmerzenn (12%) Diarrhö (54%), Abdominalschmerzenn (19%), Übelkeit (28%), Stomatitis (16%), Erbrechen (15%), Obstipation (21%)
• -Häufig Kolitiso, Mundtrockenheit Kolitiso, Mundtrockenheit Kolitiso, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitisp, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzerationq Pankreatitisp, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzerationq Pankreatitisp, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzerationq
• +Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen‡ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (55%), Diarrhö (33%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen‡ (14%), Obstipation (37%) Diarrhö (54%), Abdominalschmerzen‡ (19%), Übelkeit (28%), Stomatitis (16%), Erbrechen (15%), Obstipation (21%)
• +Häufig Kolitis‡, Mundtrockenheit Kolitis‡, Mundtrockenheit Kolitis‡, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitis‡, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration‡ Pankreatitis‡, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration‡ Pankreatitis‡, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration‡
• -Häufig Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut Hepatitisr, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• -Gelegentlich Hepatitisr Hepatitisr, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• +Häufig Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis‡, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis‡, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• +Gelegentlich Hepatitis‡, sklerosierende Cholangitis
• +Selten sklerosierende Cholangitis
• -Sehr häufig Hautausschlags (20%), Pruritust (18%) Hautausschlags (22%), Alopezie (18%), Pruritust (13%) palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Hautausschlags (21%), Pruritust (17%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenu, Erythem, trockene Haut, Vitiligov, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionenu, Erythem, trockene Haut Schwere Hautreaktionenu, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, Erythem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratosew, Psoriasis, Dermatitis, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, Vitiligov, Ekzem Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratosew, Papeln, Psoriasis, Vitiligov
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysex, Stevens-Johnson-Syndromx, Erythema nodosum Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratosew, Papeln
• +Sehr häufig Hautausschlag‡ (20%), Pruritus‡ (19%) Hautausschlag‡ (21%), Alopezie (17%), Pruritus‡ (14%) palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Hautausschlag‡ (21%), Pruritus‡ (17%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionen‡, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo‡, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionen‡, trockene Haut, Erythem, Dermatitis Schwere Hautreaktionen‡, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, Erythem
• +Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Keratose‡, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, Vitiligo‡, Ekzem, akneiforme Dermatitis, Papeln, lichenoide Keratose‡ Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratose‡, Papeln, Psoriasis, Vitiligo‡
• +Selten Toxische epidermale Nekrolyse§, Stevens-Johnson-Syndrom§, Erythema nodosum Änderungen der Haarfarbe
• -Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatury (19%), Arthralgie (14%) Schmerzen der Skelettmuskulatury (18%), Arthralgie (13%) Schmerzen der Skelettmuskulatury (21%), Arthralgie (18%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• -Häufig Schmerzen in den Extremitäten, Myositisz, Arthritisaa Myositisz, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritisaa Myositisz, Arthritisaa, Tenosynovitisbb
• -Gelegentlich Tenosynovitisbb Tenosynovitisbb
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur‡ (15%), Arthralgie (19%) Schmerzen der Skelettmuskulatur‡ (19%), Arthralgie (12%) Schmerzen der Skelettmuskulatur‡ (21%), Arthralgie (18%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• +Häufig Myositis‡, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis‡ Myositis‡, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis‡ Myositis‡, Arthritis‡, Tenosynovitis‡
• +Gelegentlich Tenosynovitis‡ Tenosynovitis‡
• -Sehr häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (12%) Proteinurie (17%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%)
• -Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritiscc, akute Nierenschädigung akute Nierenschädigung, Nephritiscc
• -Gelegentlich Nephritiscc
• +Sehr häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (15%) Proteinurie (17%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%)
• +Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung akute Nierenschädigung, Nephritis‡
• +Gelegentlich Nephritis‡ Nephritis‡
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Asthenie (11%), Ödemedd (12%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (37%), Asthenie (18%), Fieber (16%), Ödemedd (17%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (15%), Schleimhautentzündung (13%), Fieber (13%)
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung Ödemedd, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Asthenie (11%), Ödeme‡ (12%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (39%), Asthenie (18%), Fieber (17%), Ödeme‡ (17%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (15%), Schleimhautentzündung (13%), Fieber (13%)
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Ödeme‡, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• -Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:
• -** Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)
• -a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• -b Hypothyreose (Myxödem)
• -c Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz)
• -d Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• -e Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis und Erkrankungen der Schilddrüse)
• -f Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• -g Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
• -h Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)
• -i Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)
• -j Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)
• -k Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• -l Myokarditis (autoimmune Myokarditis)
• -m Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• -n Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• -o Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis und autoimmune Kolitis)
• -p Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• -q gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)
• -r Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• -s Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• -t Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• -u Schwere Hautreaktionen (bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, Hautnekrose, toxische Hauteruption, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Gelbsucht, Pemphigoid, Pruritus, generalisierter Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag und Hautläsion)
• -v Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• -w lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• -x im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• -y Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• -z Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• -aa Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• -bb Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• -cc Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom und membranöse Glomerulonephritis)
• -dd Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +‡ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:
• +·Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)
• +·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• +·Hypothyreose (Myxödem)
• +·Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz)
• +·Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• +·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis und Erkrankungen der Schilddrüse)
• +·Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +·Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis)
• +·Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
• +·Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)
• +·Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)
• +·Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)
• +·Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyclitis)
• +·Myokarditis (autoimmune Myokarditis)
• +·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +·Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +·Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)
• +·Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +·gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)
• +·Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +·Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +·Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)
• +·Schwere Hautreaktionen (bullöse Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Gelbsucht, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautläsion, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• +·Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +·lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +·Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +·Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +·Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +·Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +·Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis)
• +·Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +§ im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +
• -Pneumonitis trat bei 253 (4,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%), respektive 9 (0,2%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 57 (2,7%) von 2076 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 29 (1,4%) respektive 15 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 26,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,3+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,4%). Pneumonitis führte bei 98 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 138 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 107 (4,9%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) respektive 9 (0,4%) Patienten. Bei Patienten mit NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,1% der Patienten auf.
• +Pneumonitis trat bei 280 (4,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 124 (2,1%), 73 (1,2%), 17 (0,3%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 57 (2,7%) von 2076 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 29 (1,4%) respektive 15 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 26,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 30,7+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,2%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (4,3%). Pneumonitis führte bei 116 (1,9%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 163 Patienten zurück, bei 3 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 107 (4,9%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) respektive 9 (0,4%) Patienten. Bei Patienten mit NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,1% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
• -Kolitis trat bei 107 (1,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 31 (0,5%), 62 (1,1%), respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 29 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 84 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Kolitis trat bei 111 (1,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 33 (0,5%), 64 (1,1%), respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,5 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 30 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 90 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hepatitis trat bei 50 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,1%), 31 (0,5%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 19 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 36 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 57 (0,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,1%), 37 (0,6%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 20 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 42 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 22 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,1%), 14 (0,2%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 12,0+ Monate). Nephritis führte bei 10 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 13 Patienten zurück, bei 3 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• +Nephritis trat bei 24 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,1%), 15 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 19,6 Monate). Nephritis führte bei 10 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• -Nebenniereninsuffizienz trat bei 46 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 19 (0,3%), 20 (0,3%), respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 26,2+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 16 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hypophysitis trat bei 36 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 13 (0,2%), 19 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 18,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 8 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 244 (4,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 64 (1,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 22,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 29,2+ Monate). Hyperthyreose führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 191 (78,3%) Patienten zurück, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hypothyreose trat bei 645 (11,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 475 (8,1%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 19,6 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 32,6+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 153 (23,7%) Patienten zurück, bei 10 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
• +Nebenniereninsuffizienz trat bei 48 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 21 (0,3%), 19 (0,3%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 32,4+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 16 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 36 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 13 (0,2%), 19 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 23,4+ Monate). Hypophysitis führte bei 8 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 255 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 64 (1,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 27,6+ Monate). Hyperthyreose führte bei 3 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 202 (79,3%) Patienten zurück, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 154 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (31%), Erbrechen (26%), Kopfschmerzen (22%), Abdominalschmerzen (21%), Anämie (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 69 (44,8%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 6 (3,9%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 161 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=22) umfasste Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (30%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (22%), Anämie (21%), Husten (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 76 (47,2%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 5 (3,1%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/weissen Zellen. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
• +Keynote-204: Kontrollierte Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL
• +Keynote-204 war eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, die für eine autologe oder allogene Knochenmarktransplantation nicht in Frage kamen und die mindestens ein vorheriges aus mehreren Substanzen bestehendes Chemotherapie-Regime erhalten hatten. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD-Symptomen), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte, oder Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Antikörper oder OX-40 oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder den Checkpoint-Signalweg abzielt, kamen für die Studie nicht in Frage. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach vorangegangener autologer Stammzelltransplantation (auto-SZT) (ja vs. nein) und Krankheitszustand nach Erstlinientherapie (primär refraktär vs. rezidivierend weniger als 12 Monate nach Abschluss vs. rezidivierend 12 oder mehr Monate nach Abschluss). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
• +·Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen
• +·Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, nachgewiesener Krankheitsprogression oder für eine maximale Behandlungsdauer von 2 Jahren (35 Zyklen). Die Krankheitsbeurteilung fand alle 12 Wochen statt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt PFS und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt ORR wurden beide durch verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den 2007 revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt.
• +Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1 negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für 151 Patienten unter Pembrolizumab betrug 24,9 Monate (Bereich: 1,8 – 42,0 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV war 81/151 (54%) versus 88/153 (58%).
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV betrug 0,65 (95% KI: 0,48; 0,88). Das mediane PFS betrug 13,2 Monate (95% KI: 10,9; 19,4) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 8,3 Monaten (95% KI: 5,7; 8,8) bei Patienten unter BV. Die PFS Raten nach 12 Monaten lagen bei 53,9% versus 35,6% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 35,4% versus 25,4% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Der co-primäre Endpunkt OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht formell bewertet.
• +Die ORR betrug 66% (95% KI: 57,4; 73,1) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 54% (95% KI: 46,0; 62,3) bei Patienten unter BV. Die Differenz in der ORR betrug 11% (95% Kl: 0,2; 22,1). Die Rate kompletten Ansprechens betrug 25% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 24% bei Patienten unter BV. Die Rate partiellen Ansprechens betrug 41% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 30% bei Patienten unter BV.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate (Bereich: 0,0+; 33,2+) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 13,8 Monate (Bereich: 0,0+; 33,9+) bei Patienten unter BV. 20% der Patienten unter Pembrolizumab erhielten eine Auto-SZT gegenüber 22% der Patienten unter BV. 9% der in beiden Armen behandelten Patienten erhielten eine Allo-SZT.
• -Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 36% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• -Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (6% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 84% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 45% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 34%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 37% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (6% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 84% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine ASZT erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 45% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• -In Keynote-087 erreichten 69% (95% KI: 62,3; 75,2) der 210 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 22% (95% KI: 16,9; 28,6) eine komplette Remission und 47% (95% KI: 39,8; 53,7) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (95% KI: 8,7; 11,1; Bereich: 0,0+; 11,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 8,8) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (Bereich: 1,0; 15,0).
• -Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 72% und bei 9 Monaten 62%. Die OS-Rate bei 6 Monaten betrug 99,5% und bei 12 Monaten 97,6%.
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,5 Monaten erreichten 71% (95% KI: 64,3; 77,0) der 210 Patienten in der Keynote-087 Studie ein objektives Ansprechen, von denen 28% (95% KI: 21,7; 34,2) eine komplette Remission und 43% (95% KI: 36,5; 50,3) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 16,6 Monate (95% KI: 11,8; 27,1; Bereich: 0,0+; 39,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 16,5) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,5 Monaten (Bereich: 1,0; 44,8).
• +Die PFS-Rate bei 9 Monaten betrug 61%, bei 12 Monaten 52% und bei 24 Monaten 32%. Die OS-Rate bei 12 Monaten betrug 96%, bei 24 Monaten 91% und bei 36 Monaten 86%.
• -·mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²) und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.
• -·FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²), und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.
• +·mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• +·FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2), und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• -In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 154 pädiatrische Patienten (60 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 94 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 18 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 3 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 130 Patienten (84,4%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (11,7%), Glioblastoma multiforme (9,1%), Neuroblastom (6,5%), Osteosarkom (6,5%) und Melanom (5,2%). Von den 154 Patienten wurden 134 mit soliden Tumoren, 18 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei Patienten mit soliden Tumoren und anderen Lymphomen betrug ORR 5,9%, kein Patient hatte ein komplettes Ansprechen und 8 Patienten hatten ein partielles Ansprechen. In der Population des Hodgkin-Lymphoms betrug ORR 50,0%, 2 Patienten (11,1%) hatten ein komplettes Ansprechen und 7 Patienten (38,9%) hatten ein partielles Ansprechen.
• +Klassisches Hodgkin Lymphom
• +In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 161 pädiatrische Patienten (62 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 99 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 138 Patienten (85,7%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (13,7%), Glioblastoma multiforme (9,3%), Neuroblastom (6,2%), Osteosarkom (6,2%) und Melanom (5,6%). Von den 161 Patienten wurden 137 mit soliden Tumoren, 22 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 22 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (11 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), basierend auf RECIST 1.1 (beurteilt durch das Prüfzentrum) in 15 Patienten, 66,7% (davon 1 Patient mit komplettem und 9 Patienten mit partiellem Ansprechen), für die anderen 7 Patienten beurteilt durch BICR basierend auf den IWG 2007 Kriterien, 57,1% (alle 4 Patienten hatten ein partielles Ansprechen). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden insgesamt 14 PFS-Ereignisse (64%) beobachtet und das mediane PFS betrug 8,3 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Es wurde insgesamt ein OS-Ereignis (5%) beobachtet und das mediane OS wurde nicht erreicht. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Behandlung 11 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 24 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1 negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 23% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 9% der Patienten eine Allo-SZT.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.
• +Mutagenität / Karzinogenität
• -Fertilität
• -Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Studien zur Fertilität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.
• +Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.
• +
• -Oktober 2020.
• -GnGu/RCN000017549-CH
• +März 2021
• +CCDS-MK3475-IV-062020a+S-CCDS-MK3475-IV-112020b/RCN00015213-CH+RCN000019037-CH