• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• -Immunvermittelte Hautreaktionen Schwere Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Immunvermittelte Hautreaktionen Schwere Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• -Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3 oder 4) Myokarditis, Enzephalitis oder Guillain-Barré Syndrom Dauerhaft absetzen
• +Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3 oder 4) Myokarditis, Enzephalitis oder Guillain-Barré-Syndrom Dauerhaft absetzen
• +Verwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom:
• +Ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahren wurde beobachtet. Die Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab im adjuvanten Melanom-Setting bei Patienten ≥75 Jahren sind begrenzt.
• +
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• -Fälle mit Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
• +Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5× ULN, oder ALT, AST >2,5× ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +
• -Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• +Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Pembrolizumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 4948 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (34,1%), Hautausschlag (22,7%), Übelkeit (21,7%), Diarrhö (21,5%) und Pruritus (20,2%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie für die adjuvante Behandlung beim Melanom nach vollständiger Resektion (n=509) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Diarrhö (28%), Pruritus (19%), Kopfschmerzen (19%), Übelkeit (17%), Arthralgie (16%), Hypothyreose (15%), Husten (14%), Hautausschlag (13%), erhöhtes Gewicht (12%), Asthenie (11%), grippeähnliche Erkrankung (11%), erniedrigtes Gewicht (11%) und Hyperthyreose (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig Pneumonie
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig Pneumonie Pneumonie
• -Sehr häufig Anämie (37%), Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (15%)
• -Häufig Anämie febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• -Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie
• +Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (37%), Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (15%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• +Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie
• -Selten Sarkoidose
• +Gelegentlich Sarkoidose
• -Häufig Hyperthyreose, Hypothyreoseb Hypothyreoseb, Hyperthyreose
• -Gelegentlich Hypophysitisc, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis Hypophysitisc, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz
• +Sehr häufig Hypothyreoseb (10%)
• +Häufig Hyperthyreose Hypothyreoseb, Hyperthyreose
• +Gelegentlich Hypophysitisc, Thyreoiditisd, Nebenniereninsuffizienz Hypophysitisc, Thyreoiditisd, Nebenniereninsuffizienz
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (21%)
• -Häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie
• -Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitusd, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Typ-I-Diabetes mellitusd
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Verminderter Appetit (21%)
• +Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie
• +Gelegentlich Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellituse Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellituse
• -Häufig Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich Schlaflosigkeit
• +Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig Dysgeusie (10%)
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Lethargie, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Epilepsie, Lethargie, periphere Neuropathie
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Dysgeusie (10%)
• +Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Lethargie, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Epilepsie
• +Selten Guillain-Barré-Syndromf, Myasthenie-Syndromg, Meningitis (aseptisch), Enzephalitis
• -Häufig Trockene Augen
• -Gelegentlich Uveitise, trockene Augen
• +Häufig trockene Augen Trockene Augen
• +Gelegentlich Uveitish
• -Gelegentlich Myokarditis
• +Gelegentlich Perikarderguss, Perikarditis
• +Selten Myokarditis
• -Gelegentlich Hypertonie Hypertonie
• +Häufig Hypertonie
• +Gelegentlich Hypertonie
• -Häufig Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten
• +Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (20%)
• +Häufig Pneumonitisi Pneumonitisi, Dyspnoe, Husten
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (10%) Diarrhö (20%), Übelkeit (47%), Erbrechen (19%), Obstipation (17%)
• -Häufig Kolitisg, Erbrechen, Abdominalschmerzenh, Obstipation, Mundtrockenheit Kolitisg, Abdominalschmerzenh, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitisi Pankreatitisi
• +Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzenj (14%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Diarrhö (20%), Übelkeit (47%), Erbrechen (19%), Obstipation (17%)
• +Häufig Kolitisk, Mundtrockenheit Kolitisk, Abdominalschmerzenj, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitisl, erhöhte Werte von Amylase Pankreatitisl
• -Häufig Hepatitisj
• -Gelegentlich Hepatitisj
• +Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut Hepatitism, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut
• +Gelegentlich Hepatitism, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• -Sehr häufig Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%) Hautausschlagk (21%), Pruritusl (11%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem Schwere Hautreaktionenm, Alopezie, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratoseo, Vitiligon
• -Selten Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp
• -Sehr selten Toxische epidermale Nekrolysep
• +Sehr häufig Hautausschlagn (23%), Prurituso(20%) Hautausschlagn (21%), Prurituso(11%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenp, Erythem, Vitiligoq, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionenp, Alopezie, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoser, Psoriasis, Dermatitis, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratoser, Vitiligoq
• +Selten Toxische epidermale Nekrolyses, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndroms
• -Häufig Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten Arthralgie, Myositisq, Arthritiss, muskuloskelettale Schmerzenr, Schmerzen in den Extremitäten
• -Gelegentlich Tendosynovitist
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulaturt (23%), Arthralgie (16%)
• +Häufig Schmerzen in den Extremitäten, Myositisu, Arthritisv Arthralgie, Myositisu, Arthritisv, muskuloskelettale Schmerzent, Schmerzen in den Extremitäten
• +Gelegentlich Tendosynovitisw
• -Häufig Nephritisu, akute Nierenschädigung
• -Gelegentlich Nephritisu
• +Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritisx, akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• +Gelegentlich Nephritisx
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (21%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (11%), Ödemev (10%)
• -Häufig Asthenie, Ödemev, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Fieber
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (34%), Asthenie (12%), Ödemey (13%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (11%), Ödemey (10%)
• +Häufig grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Fieber
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (11%)
• -Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut
• -Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie Erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie
• -* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Begriffe, die eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung beschreiben, als ein bestimmtes Ereignis allein.
• +* Fälle nach Markteinführung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein.
• -d Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• -e Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• -f Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• -g Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• -h Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• -i Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• -j Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• -k Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• -l Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• -m Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, toxischer Hautausschlag, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierter Pruritus)
• -n Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• -o lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• -p im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• -q Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• -r muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• -s Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• -t Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• -u Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• -v Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +d Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis und Erkrankungen der Schilddrüse)
• +e Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +f Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
• +g Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis)
• +h Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• +i Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +j Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +k Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis und autoimmune Kolitis)
• +l Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +m Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +n Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +o Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• +p Schwere Hautreaktionen (bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, Hautnekrose, toxische Hauteruption, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Gelbsucht, Pemphigoid, Pruritus, generalisierter Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag und Hautläsion)
• +q Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +r lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +s im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +t Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +u Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +v Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +w Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +x Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• +y Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• -Pneumonitis trat bei 139 (3,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 56 (1,5%) respektive 38 (1,0%), 9 (0,2%) und 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 60 (1,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 81 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Pneumonitis trat bei 182 (3,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 78 (1,6%) respektive 48 (1,0%), 9 (0,2%) und 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 57 (2,7%) von 2076 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 29 (1,4%) respektive 15 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,3%). Pneumonitis führte bei 75 (1,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 101 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Kolitis trat bei 71 (1,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 15 (0,4%), 44 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 18 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 61 Patienten zurück.
• +Kolitis trat bei 97 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 28 (0,6%), 56 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,8 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 20,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 28 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 75 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hepatitis trat bei 23 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 16 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 19 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 39 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 7 (0,1%), 26 (0,5%) respektive 4 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 2,8 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 14 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 27 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• +Nephritis trat bei 17 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 12 (0,2%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• -Hypophysitis trat bei 21 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 12 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 10 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 135 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 32 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 104 (77%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hypothyreose trat bei 345 (9,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 251 (6,6%) respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 81 (23%) Patienten zurück, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
• +Hypophysitis trat bei 32 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 13 (0,3%), 15 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 18,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 8 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 9 Patienten zurück, bei 7 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 197 (4,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 52 (1,1%), respektive 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 152 (77,2%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypothyreose trat bei 514 (10,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 377 (7,6%) respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 107 (20,8%) Patienten zurück, bei 9 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keynote-054: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1 Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1 positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.
• +Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; P<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
• +Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +In Keynote-054 wurden die Patienten gemäss den Kriterien des AJCC, 7. Ausgabe, eingeschlossen und eine RFS Subgruppenanalyse wurde nach Vorliegen der RFS Studienergebnisse gemäss den Kriterien des AJCC, 8. Ausgabe, durchgeführt. In der Gesamtpopulation mit reseziertem Melanom Stadium III gemäss AJCC, 7. Ausgabe, zeigte sich bei den Patienten im Pembrolizumab-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich RFS im Vergleich zu Placebo. Das Stadium IIIA-Melanom gemäss AJCC, 8. Ausgabe, identifiziert eine Patientenpopulation mit einer besseren Prognose im Vergleich zu Stadium IIIA gemäss AJCC, 7. Ausgabe. Nach Klassifikation gemäss AJCC, 8. Ausgabe, wurden insgesamt 82 Patienten als Stadium IIIA eingestuft; davon waren 42 im Pembrolizumab-Arm und 40 im Placebo-Arm; mit insgesamt 13 RFS Ereignissen; 6 im Pembrolizumab-Arm und 7 im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der RFS-Analyse standen zu Patienten mit Stadium IIIA gemäss AJCC, 8. Ausgabe, nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• -September 2018.
• -CCDS-MK3475-IV-022017b+042018a/MK3475-CHE-2018-017894
• +Januar 2019.
• +CCDS-MK3475-IV-052018/MK3475-CHE-2019-019369