• +Magenkarzinom
• +Keytruda in Kombination mit Trastuzumab, Fluorpyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastro-ösophagealen Übergangs (GEJ), deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Biliäres Karzinom
• +Keytruda in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem biliärem Karzinom (BTC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·Patienten mit HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastro-ösophagealen Übergangs, die mit Keytruda in Kombination mit Trastuzumab und mit einer Chemotherapie behandelt werden sollen
• +
• -Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1-Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für Patienten mit Magenkarzinom, die mit Keytruda in Kombination mit Trastuzumab behandelt werden, ist vor Beginn der Therapie ein validierter HER2-Test obligatorisch. HER2-Positivität wird entweder durch IHC2+ und ISH+ (in-situ-Hybridisierung) oder IHC3+ definiert. Für die Behandlung sollten HER2-positive Patienten ausgewählt werden (siehe Fachinformation zu Trastuzumab).
• +
• -Bei Kombinationsbehandlung siehe Fachinformation der begleitenden Therapien. Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit intravenöser Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.
• +Für Kombinationsbehandlungen wird auf die Fachinformationen der Begleittherapien verwiesen; für detaillierte Informationen zu Dosierungen in den Studien siehe «Klinische Wirksamkeit». Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit intravenöser Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.
• +Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin konnte die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und für Gemcitabin konnte die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
• +
• -Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»). Keytruda wird für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib kann hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»).
• -Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
• -Für die maximale Behandlungsdauer mit Keytruda in klinischen Studien beachten Sie bitte die Studienbeschreibung für die jeweilige Indikation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms oder des NSCLC sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• +Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder unzumutbarer Toxizität (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»).
• +Therapiedauer
• +Zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität verabreicht werden.
• +Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms sollte Keytruda bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• +In allen anderen zugelassenen Indikationen mit Keytruda als Monotherapie, in Kombination mit Chemotherapie plus Bevacizumab oder Trastuzumab oder in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib, sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
• +Ferner wurde unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren Fälle von aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelte Nebenwirkung hindeutet.
• +Keytruda in Kombination mit Trastuzumab bei Magenkarzinom
• +Wenn Keytruda zusammen mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Magenkarzinom verabreicht wird, wurden unerwünschte Wirkungen mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet, wie bei Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (für Trastuzumab-spezifische Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen siehe Fachinformation von Trastuzumab).
• +Vortherapien bei HER2-positivem Magen- und GEJ-Karzinom
• +Patienten mit einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Vortherapie wurden von der Studie ausgeschlossen, und es liegen keine Daten vor zu Patienten, die eine solche Therapie im adjuvanten Setting erhalten haben und erneut damit im metastatischen Setting behandelt wurden.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 3123 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (55%), Übelkeit (54%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Neutropenie (36%), Obstipation (35%), Alopezie (35%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%) und verminderter Appetit (27%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 67%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 78% und bei Patientinnen mit Zervixkarzinom 82%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 4787 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (53%), Übelkeit (51%), Müdigkeit/Erschöpfung (35%), Diarrhö (34%), Obstipation (32%), Erbrechen (29%), verminderter Appetit (28%), Neutropenie (28%), erniedrigte Neutrophilenzahl (26%) und Alopezie (25%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 67%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom 82%, bei Patienten mit Magenkarzinom 71% und bei Patienten mit BTC 85%.
• - Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitorenπ
• + Monotherapie Kombination mit Chemotherapie¥ Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitorenπ
• -Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (55%), Neutropenie (36%), Thrombozytopenie (18%), Leukopenie (12%) Anämie (15%)
• -Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Lymphopenie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie
• +Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (53%), Neutropenie (28%), Thrombozytopenie (15%) Anämie (15%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie
• -Sehr häufig Hypothyreose§ (12%) Hypothyreose§ (14%) Hypothyreose§ (46%)
• +Sehr häufig Hypothyreose§ (12%) Hypothyreose§ (13%) Hypothyreose§ (46%)
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (17%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%), erniedrigtes Gewicht (28%), Hypomagnesiämie (11%)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (17%) Hypokaliämie (12%), verminderter Appetit (28%) verminderter Appetit (40%), erniedrigtes Gewicht (28%), Hypomagnesiämie (11%)
• -Sehr häufig Schlaflosigkeit (13%)
• +Sehr häufig Schlaflosigkeit (11%)
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (18%), Schwindelgefühl (12%), Dysgeusie (11%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• -Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (14%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• +Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Schwindelgefühl, Dysgeusie, Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch)§ Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch)§ Myasthenie-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom§, Optikusneuritis Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• -Gelegentlich Uveitis§ Uveitis§, Netzhautvenenverschluss, Augenschmerzen
• -Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom Uveitis§ Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• +Gelegentlich Uveitis§ Uveitis§ Uveitis§, Netzhautvenenverschluss, Augenschmerzen
• +Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• -Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten (18%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• +Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten (18%) Dyspnoe (11%), Husten (16%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• -Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (15%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• -Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, Amylase erhöht, Schmerzen im Mundbereich§, Gastritis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz
• +Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (15%) Diarrhö (34%), Erbrechen (29%), Übelkeit (51%), Abdominalschmerzen§ (19%), Obstipation (32%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• +Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, Amylase erhöht, Schmerzen im Mundbereich§, Gastritis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz
• -Sehr häufig ALT erhöht (18%), AST erhöht (16%) ALT erhöht (19%), AST erhöht (18%)
• -Häufig Hepatitis§, ALT erhöht, AST erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht Hepatitis§, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht Hepatitis§, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Cholezystitis§, anomale Leberfunktion, Hypoalbuminämie
• +Sehr häufig ALT erhöht (18%), AST erhöht (18%) ALT erhöht (19%), AST erhöht (18%)
• +Häufig Hepatitis§, ALT erhöht, AST erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht Hepatitis§, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht Hepatitis§, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Cholezystitis§, anomale Leberfunktion, Hypoalbuminämie
• -Sehr häufig Pruritus§ (19%), Hautausschlag§ (20%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionen§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo§, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionen§, Erythem, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Ekzem Schwere Hautreaktionen§, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, akneiforme Dermatitis, Alopezie
• +Sehr häufig Pruritus§ (19%), Hautausschlag§ (20%) Alopezie (25%), Pruritus§ (14%), Hautausschlag§ (21%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionen§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo§, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionen§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Ekzem Schwere Hautreaktionen§, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, akneiforme Dermatitis, Alopezie
• -Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (17%), Myositis§ (12%) Arthralgie (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (23%), Myositis§ (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• -Häufig Myositis§, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Arthritis§
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (16%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (14%) Arthralgie (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (23%), Myositis§ (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• +Häufig Myositis§, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Myositis§, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Arthritis§
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Asthenie (12%), Ödeme§ (11%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (21%), Fieber (20%), Ödeme§ (15%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Asthenie (12%), Ödeme§ (11%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (35%), Asthenie (19%), Fieber (19%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Ödeme§, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +¥ Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie oder plus Chemotherapie und Trastuzumab behandelt wurden.
• +
• -·Hypothyreose (Myxödem und immunvermittelte Hypothyreose)
• +·Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)
• +·Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose)
• -·Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
• -·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis und immunvermittelte Lungenkrankheit)
• +·Vaskulitis (Zentralnervensystemvaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
• +·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenkrankheit und autoimmune Lungenerkrankung)
• +·Gastritis (erosive Gastritis und hämorrhagische Gastritis)
• -·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• +·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)
• -·Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +·Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)
• -·Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis)
• +·Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)
• -Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• +Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• -In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• +In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; p=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• -In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• -Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; P=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; p=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal P=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
• +Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal p=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; p=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von p=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, eine medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• -Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; p=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; p=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.
• +Magenkarzinom
• +Keynote-811: Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastro-ösophagealen Übergangs
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab plus Fluorpyrimidin- und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-811 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, 698 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastro-ösophagealen Übergangs, die zuvor keine systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte; mit einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, mit aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis; mit aktiver oder schwerer Herzerkrankung.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geographischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder «Rest der Welt»). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo in Kombination mit der Standardtherapie. Die Standardtherapie bestand aus Trastuzumab 8 mg/kg bei der ersten Infusion und 6 mg/kg in den folgenden Zyklen, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes mit Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 bis zu 6-8 Zyklen und Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX). Pembrolizumab wurde vor Trastuzumab und Chemotherapie am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Alle Studienmedikamente mit Ausnahme von oralem Capecitabin wurden als intravenöse Infusion in einem 3-wöchigen Zyklus verabreicht.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab, Trastuzumab und Chemotherapie oder Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate. Die Teilnehmer hatten nach Ermessen des Prüfarztes die Möglichkeit, bis zu einem weiteren Jahr Trastuzumab und Capecitabin oder 5-FU über 24 Monate hinaus zu erhalten. Die Behandlung war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen.
• +Von den 698 in Keynote-811 randomisierten Patienten hatten 594 (85%) Tumore, die PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten. Der PD-L1-Status wurde mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit bestimmt. Die Baseline-Charakteristika dieser 594 Patienten waren: medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 19 bis 85), 43% waren 65 Jahre oder älter; 80% männlich; 63% von weisser Hautfarbe, 33% Asiaten und 0,7% von schwarzer Hautfarbe; 42% ECOG-PS 0 und 58% ECOG-PS 1. 98% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (Stadium IV) und 2% eine lokal fortgeschrittene nicht resezierbare Erkrankung. 67% (n=398) hatten ein Magenkarzinom und 33% (n=196) ein GEJ-Adenokarzinom. 95% (n=562) hatten nicht-MSI-H Tumore, 1% (n=8) hatten MSI-H Tumore und bei 4% (n=24) war der Status unbekannt. 85% der Patienten erhielten CAPOX.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1, und OS. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkte gehörten ORR und DoR, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1.
• +In der vordefinierten Interimsanalyse erreichte die Studie die Wirksamkeitsendpunkte PFS und ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt dieser Analyse gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf OS.
• +Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie 217/298 (73%) versus 225/296 (76%). Das mediane PFS für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie betrug 10,9 Monate (95% KI: 8,5; 12,5) im Vergleich zu 7,3 Monaten (95 % KI: 6,8; 8,5) für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie, mit einer HR von 0,71 (95% KI: 0,59; 0,86;). Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% und 24,5% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 33,2% und 13,9% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden.
• +Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die Anzahl der Patienten mit OS-Ereignissen für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie 204/298 (68%) versus 218/296 (74%). Das mediane OS für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,9; 22,7) im Vergleich zu 15,7 Monaten (95% KI: 13,5; 18,5) für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie, mit einer HR von 0,81 (95% KI: 0,67; 0,98). Die OS-Raten nach 12 und 18 Monaten betrugen 69,5% und 55,7% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 60,8% und 45,6% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden. In der Subgruppe der Patienten mit Magen- bzw. GEJ-Adenokarzinom betrug die OS HR 0,73 (95%-KI: 0,58; 0,93) bzw. 0,97 (95%-KI: 0,7; 1,36).
• +Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die objektive Ansprechrate 73,2% (95% KI: 67,7; 78,1) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 58,4% (95% KI: 52,6; 64,1) bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,3 Monate für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu 9,6 Monate für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie.
• +
• -Von den 61 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 5% (95 KI: 1,0; 13,7) ein komplettes Ansprechen und 28% (95% KI: 17,1; 40,8) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 58,5+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,7 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 95% bzw. 90% eine Ansprechdauer von ≥12 bzw. ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS-Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate (95% KI: 21,4; 58.0). Die OS-Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
• +Von den 61 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 5% (95% KI: 1,0; 13,7) ein komplettes Ansprechen und 28% (95% KI: 17,1; 40,8) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 58,5+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,7 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 95% bzw. 90% eine Ansprechdauer von ≥12 bzw. ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS-Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate (95% KI: 21,4; 58.0). Die OS-Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 0,60 (95% KI: 0,45; 0,80; P=0,0002, Log-Rank Test).
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 0,60 (95% KI: 0,45; 0,80; p=0,0002, Log-Rank Test).
• +Biliäres Karzinom (BTC)
• +Keynote-966: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem biliärem Karzinom
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wurde in Keynote-966, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in die 1069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem BTC, die zuvor keine systemische Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten hatten, aufgenommen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Ampullenkarzinom, kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinen Tumoren, Lymphomen, Sarkomen, gemischter Tumorhistologie und/oder muzinös-zystischen Neoplasien sowie doppelt aktiver HBV- und HCV-Infektion. Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie sollte mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder nicht resezierbaren Erkrankung abgeschlossen worden sein und die Patienten sollten im neoadjuvanten/adjuvanten Setting kein Gemcitabin und/oder Cisplatin erhalten haben. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hatten und eine postoperative R2-Pathologie nach der onkologischen Resektion aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Dieses Kriterium war nur anwendbar, falls eine neoadjuvante/adjuvante Therapie im Setting der R2-Resektion verabreicht wurde, und nicht anwendbar, falls die Patienten keine neoadjuvante/adjuvante Therapie nach R2-Resektion erhielten und dann mit fortgeschrittener Erkrankung an der Studie teilnahmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region (Asien vs. Nicht-Asien), lokal fortgeschrittenem vs. metastasiertem Tumor und Ursprungsort (Gallenblase, intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom).
• +Die Patienten wurden zu einem der beiden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• +·Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• +·Placebo an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• +Alle Studienmedikamente wurden via intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde über maximal 35 Zyklen oder etwa 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Cisplatin konnte über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und die Behandlung mit Gemcitabin konnte über 8 Zyklen hinaus weitergeführt werden.
• +Die Verabreichung von Pembrolizumab zusammen mit einer Chemotherapie war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und dann alle 6 Wochen bis 54 Wochen, danach alle 12 Wochen.
• +Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 23 bis 85), 47% waren 65 Jahre oder älter; 52% männlich; 49% Weisse, 46% Asiaten; ECOG-PS 0 (46%) und ECOG-PS 1 (54%); 31% der Patienten hatten eine Hepatitis-B-Infektion und 3% eine Hepatitis-C-Infektion in der Anamnese.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, ORR und DOR (beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1).
• +Bei der finalen Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,6 Monaten (Bereich: 0,2 bis 37,5 Monate) nach 857 OS-Ereignissen (414 [78%] für den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 443 [83%] für den Placebo-plus-Chemotherapie-Arm) durchgeführt. Die OS-Hazard-Ratio bei Patienten im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm betrug 0,83 (95% KI: 0,72; 0,95; einseitiges p=0,0034, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane OS betrug 12,7 Monate (95% KI: 11,5; 13,6) für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 10,9 Monate (95% KI: 9,9; 11,6) für Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 52% und 25% für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 44% und 18% für Placebo plus Chemotherapie.
• +Die OS-Subgruppenanalysen nach Region waren konsistent mit denen der ITT-Population. In der asiatischen Patientenpopulation (n=242) betrug die berichtete HR für OS 0,88 (95% KI: 0,72; 1,08). In der nicht-asiatischen Population (n=291) betrug die berichtete HR für OS 0,80 (95% KI: 0,67; 0,96).
• +
• -Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko gemäß IMDC bei der vordefinierten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten [Bereich: 0,1 bis 21,7 Monate]) waren: OS (HR 0,52; 95% KI: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; 95% KI: 0,53; 0,84) und ORR (56% [95% KI: 50; 62] für Patienten, die in den KEYTRUDA-Kombinationsarm randomisiert wurden vs. 30% [95% KI: 24; 35]) im Sunitinib-Arm.
• +Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko gemäss IMDC bei der vordefinierten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten [Bereich: 0,1 bis 21,7 Monate]) waren: OS (HR 0,52; 95% KI: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; 95% KI: 0,53; 0,84) und ORR (56% [95% KI: 50; 62] für Patienten, die in den KEYTRUDA-Kombinationsarm randomisiert wurden vs. 30% [95% KI: 24; 35]) im Sunitinib-Arm.
• -Alle Studienmedikationen wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, inakzeptabler Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.
• +Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.
• -Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 P=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• +Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 p=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• -Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• +Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• -April 2024
• -CCDS-MK3475-IV-032022+082022/ RCN000023046-CH+RCN000023562-CH
• +Mai 2024
• +MK3475-IV-CCDS102023a + CCDS042023+sfty-aplastic-anemia/RCN000026314-CH + RCN000025779-CH+RCN000027010-CH