• +Befristet zugelassene Indikation
• +Melanom Stadium IIB oder IIC
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium IIB oder IIC (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indikationen
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Hypoparathyroidismus und hämolytische Anämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Hypoparathyroidismus, hämolytische Anämie und Gastritis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC
• +Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie Keynote-716 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.
• +
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 6032 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom, HNSCC und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 43,1 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Übelkeit (21%) und Diarrhö (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie für die adjuvante Behandlung beim Melanom nach vollständiger Resektion (n=509) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Diarrhö (28%), Pruritus (19%), Kopfschmerzen (19%), Übelkeit (17%), Arthralgie (16%), Hypothyreose (15%), Husten (14%), Hautausschlag (13%), erhöhtes Gewicht (12%), Asthenie (11%), grippeähnliche Erkrankung (11%), erniedrigtes Gewicht (11%) und Hyperthyreose (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunbedingten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Sehr häufig Anämie (14%) Anämie (55%), Neutropenie (36%), Thrombozytopenie (18%), Leukopenie (12%) Anämie (15%)
• +Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (55%), Neutropenie (36%), Thrombozytopenie (18%), Leukopenie (12%) Anämie (15%)
• -Gelegentlich Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie Eosinophilie
• -Selten Immunthrombozytopenie, hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie Hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie
• -Unbekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Gelegentlich Leukopenie, Immunthrombozytopenie, Eosinophilie Eosinophilie Eosinophilie
• +Selten Hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie, hämophagozytische Lymphohistiozytose Hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie
• -Sehr häufig Hypothyreose§ (11%) Hypothyreose§ (14%) Hypothyreose§ (46%)
• -Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis§ Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§, Thyreotropin im Blut erhöht
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz§, Hypophysitis§ Hypophysitis§ Hypoparathyreoidismus, Hypophysitis§
• +Sehr häufig Hypothyreose§ (12%) Hypothyreose§ (14%) Hypothyreose§ (46%)
• +Häufig Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz§,Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§, Thyreotropin im Blut erhöht
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz§, Hypophysitis§, Thyreoiditis§ Hypophysitis§ Hypoparathyreoidismus Hypophysitis§
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%), erniedrigtes Gewicht (28%), Hypomagnesiämie (11%)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (17%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%), erniedrigtes Gewicht (28%), Hypomagnesiämie (11%)
• -Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, transitorische ischämische Attacke
• -Selten Enzephalitis§, Guillain-Barré-Syndrom§, Myelitis§, Myasthenie-Syndrom§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch) § Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• +Gelegentlich Myasthenie-Syndrom§, Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, transitorische ischämische Attacke
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch) § Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• -Selten Uveitis§ Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• -Unbekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• +Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom Uveitis§ Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• -Gelegentlich Vaskulitis Vaskulitis§ Vaskulitis§
• +Gelegentlich Vaskulitis§ Vaskulitis§
• +Selten Vaskulitis
• -Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• +Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten (18%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• -Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• -Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, Schmerzen im Mundbereich§, Gastritis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz
• -Gelegentlich Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, erhöhte Werte von Amylase Analfistel, gastrointestinale Ulzeration§
• +Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (20%), Erbrechen (12%), Obstipation (15%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• +Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, Amylase erhöht, Schmerzen im Mundbereich§, Gastritis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz
• +Gelegentlich Pankreatitis§, Amylase erhöht, Gastritis, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, Amylase erhöht Analfistel, gastrointestinale Ulzeration§
• -Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (18%), erhöhte Werte von AST (16%) Erhöhte Werte von ALT (19%), erhöhte Werte von AST (18%)
• -Häufig Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Cholezystitis§, anomale Leberfunktion, Hypoalbuminämie
• -Gelegentlich Hepatitis§, sklerosierende Cholangitis Hepatische Enzephalopathie§, Leberversagen, Leberzellschädigung§
• -Selten sklerosierende Cholangitis§
• +Sehr häufig ALT erhöht (18%), AST erhöht (16%) ALT erhöht (19%), AST erhöht (18%)
• +Häufig Hepatitis§, ALT erhöht, AST erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht Hepatitis§, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht Hepatitis§, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Cholezystitis§, anomale Leberfunktion, Hypoalbuminämie
• +Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie§, Leberversagen, Leberzellschädigung§
• +Selten Sklerosierende Cholangitis Sklerosierende Cholangitis§
• -Sehr häufig Hautausschlag§ (20%), Pruritus§ (19%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• +Sehr häufig Pruritus§ (19%), Hautausschlag§ (20%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• -Selten Toxische epidermale Nekrolyse¶, Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Selten Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse¶ Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Sehr häufig Proteinurie (27%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (12%)
• -Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritis§, erhöhte Werte von Harnstoff im Blut
• +Sehr häufig Proteinurie (27%), Kreatinin im Blut erhöht (12%)
• +Häufig Kreatinin im Blut erhöht akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht Nephritis§, Harnstoff im Blut erhöht
• -Selten Nichtinfektiöse Zystitis
• +Selten Nichtinfektiöse Zystitis Nichtinfektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Asthenie (11%), Ödeme§ (12%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (21%), Fieber (20%), Ödeme§ (15%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Asthenie (12%), Ödeme§ (11%), Fieber (12%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (21%), Fieber (20%), Ödeme§ (15%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• -·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, allergische Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
• +·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte allergische Reaktion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
• -·Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• -·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse und akute Thyroiditis)
• +·Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion, lymphozytäre Hypophysitis)
• +·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis und immunvermittelte Thyreoiditis)
• -·Vaskulitis (Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
• -·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, immunvermittelte Pneumonitis und immunvermittelte Lungenkrankheit)
• +·Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
• +·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis und immunvermittelte Lungenkrankheit)
• -·Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +·Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelbedingter Leberschaden und akute Hepatitis)
• -·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Gelbsucht, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautläsion, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• +·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• -¶ im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +¶ Todesfälle wurden sowohl in den klinischen Studien als auch im Post-Marketing-Setting gemeldet.
• -Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit CRC war im Allgemeinen ähnlich zum bisher etablierten Sicherheitsprofil bei Patienten mit Melanom oder NSCLC.
• -Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie bei 357 Patienten mit MSI-H oder dMMR Tumoren, die in Keynote-164 und Keynote-158 aufgenommen wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Diarrhö (29%), Müdigkeit/Erschöpfung (29%), Übelkeit (26%), Erbrechen (23%), Asthenie (19%), Abdominalschmerzen (19%), Obstipation (19%), Anämie (18%), Fieber (17%), verminderter Appetit (16%), Pruritus (16%), Arthralgie (15%), Rückenschmerzen (15%), Husten (15%), Dyspnoe (13%), Kopfschmerzen (12%), Hypothyreose (11%), Hautausschlag (11%), Harnwegsinfektion (11%) und erhöhte Werte von ALT (10%).
• -Pneumonitis trat bei 280 (4,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 124 (2,1%), 73 (1,2%), 17 (0,3%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 57 (2,7%) von 2076 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 29 (1,4%) respektive 15 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 26,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 30,7+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,2%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (4,3%). Pneumonitis führte bei 116 (1,9%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 163 Patienten zurück, bei 3 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 107 (4,9%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) respektive 9 (0,4%) Patienten. Bei Patienten mit NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,1% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
• +Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 206 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 92 (2,7%), 56 (1,7%), 16 (0,5%) respektive 9 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
• -Kolitis trat bei 111 (1,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 33 (0,5%), 64 (1,1%), respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,5 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 30 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 90 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.
• -Hepatitis trat bei 57 (0,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,1%), 37 (0,6%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 20 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 42 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 24 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,1%), 15 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 19,6 Monate). Nephritis führte bei 10 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• +Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• -Nebenniereninsuffizienz trat bei 48 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 21 (0,3%), 19 (0,3%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 32,4+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 16 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hypophysitis trat bei 36 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 13 (0,2%), 19 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 23,4+ Monate). Hypophysitis führte bei 8 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 255 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 64 (1,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 27,6+ Monate). Hyperthyreose führte bei 3 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 202 (79,3%) Patienten zurück, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
• +Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2.
• +Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 161 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=22) umfasste Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (30%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (22%), Anämie (21%), Husten (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 76 (47,2%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 5 (3,1%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/weissen Zellen. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 161 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=22) umfasste Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (30%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (22%), Anämie (21%), Husten (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 76 (47,2%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 5 (3,1%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/weissen Zellen. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
• +Keynote-716: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem Stadium-IIB- oder -IIC-Melanom
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIB oder -IIC- Melanom untersucht. Insgesamt wurden 976 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium gemäss Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder eine Immunsuppression erforderte, mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie, oder einem Melanom der Schleimhaut oder des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation eine andere Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Patienten wurden ab Randomisierung bis zum 4. Jahr alle sechs Monate und dann einmal im 5. Jahr nach Randomisierung oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintrat, mit bildgebenden Verfahren untersucht.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 976 Patienten wie folgt: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 16–87; 39% waren 65 Jahre oder älter; 60% männlich; und ECOG-PS von 0 (93%) und 1 (7%). 64% befanden sich im Stadium IIB und 35% im Stadium IIC.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfer beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben (distant metastasis-free survival [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Die Studie zeigte initial zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interims-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95% KI: 0,46; 0,92; p=0,00658) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo. Das mediane RFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen RFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo randomisiert waren, überein (HR 0,61; 95% KI: 0,45; 0,82). Die aktualisierten RFS-Ergebnisse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der finalen RFS-Analyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,62; 95% KI: 0,49; 0,79). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95% KI: 0,47; 0,88; p=0,00292) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in der vorab festgelegten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten. Das mediane DMFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen DMFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,59; 95% KI: 0,44; 0,79).
• +OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse nicht formell bewertet, und die Anzahl der Ereignisse betrug 40 (8,2%) im Pembrolizumab-Arm und 42 (8,6%) im Placebo-Arm.
• +
• -Nach IMDC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,36 (95% KI: 0,28; 0,47), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,6; 27,6) bzw. 5,9 Monate (5,6; 7,5) bei den mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib bzw. Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch unternSunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,7% bzw. 73,4% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 61,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. Die ORR betrug 72,4% (95% KI: 66,8; 78,0) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 28,8 % (95% KI: 23,0; 34,7), unter Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 14% bzw. 58,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,9% bzw. 24,9% unter Sunitinib.
• +Nach IMDC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,36 (95% KI: 0,28; 0,47), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,6; 27,6) bzw. 5,9 Monate (5,6; 7,5) bei den mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib bzw. Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch unter Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,7% bzw. 73,4% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 61,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. Die ORR betrug 72,4% (95% KI: 66,8; 78,0) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 28,8 % (95% KI: 23,0; 34,7), unter Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 14% bzw. 58,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,9% bzw. 24,9% unter Sunitinib.
• -Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen, die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse der Gesamtpopulation. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 P=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane OS wurde nicht erreicht bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab (95% KI: 19,8; nicht erreicht) verglichen mit 16,3 Monaten (95% KI: 14,5; 19,4) bei Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 75% bzw. 53% bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu 63% bzw. 42% bei Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,62 (95% KI: 0,50; 0,77; p <0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane PFS betrug 10,4 Monate (95% KI: 9,7; 12,3) versus 8,2 Monate (95% KI: 6,3; 8,5) bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 33% bei Patientinnen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu 34% bzw. 14% bei Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• +Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 P=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,62 (95% KI: 0,50; 0,77; p <0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• +Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• +Die finale PFS-Analyse wurde durchgeführt auf der Grundlage von 391 Patientenereignissen (171 unter Pembrolizumab und 220 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,58 (95% KI: 0,47; 0,71). Das mediane PFS betrug 10,5 Monate (95%-KI: 9,7; 12,3) für Pembrolizumab und 8,2 Monate (95%-KI: 6,3; 8,5) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 36% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, gegenüber 34% bzw. 19% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• -November 2023
• -MK3475-IV-hemolytic-anemia + -transverse myelitis/RCN000026510-CH + RCN000025614-CH
• +Januar 2024
• +CCDS-MK3475-IV-042023a (Fum KN826) + -072023a (sfty-gastritis) + KN716-adjmel/RCN 000025905-CH + RCN000026180-CH + RCN000026074-CH