• -Befristet zugelassene Indikation
• +Befristet zugelassene Indikationen
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Adjuvantes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystem) nach vollständiger Resektion und deren Erkrankung kein Rezidiv nach anschliessender platinbasierter Chemotherapie aufweist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -PD-L1 Test für
• -·Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie behandelt werden sollen
• +PD-L1-Test für
• +·Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie entsprechend der Indikation behandelt werden sollen
• -Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1-Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• +Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms oder des NSCLC sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
• -Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC
• -Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie Keynote-716 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.
• +Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA
• +Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In den Zulassungsstudien Keynote-716 und Keynote-091 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.
• -In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1 blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
• +In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1-blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1-blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunbedingten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 3123 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (55%), Übelkeit (54%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Neutropenie (36%), Obstipation (35%), Alopezie (35%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%) und verminderter Appetit (27%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 67%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patienten mit TNBC 78% und bei Patientinnen mit Zervixkarzinom 82%.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich beziehungsweise 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
• -In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wäre: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 3123 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (55%), Übelkeit (54%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Neutropenie (36%), Obstipation (35%), Alopezie (35%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%) und verminderter Appetit (27%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 67%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 78% und bei Patientinnen mit Zervixkarzinom 82%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wären: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
• -Sehr häufig Infektionen der Atemwege§ (18%), Harnwegsinfektion (15%)
• +Sehr häufig Harnwegsinfektion (15%), Infektionen der Atemwege§ (18%)
• -Häufig Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz§,Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§, Thyreotropin im Blut erhöht
• +Häufig Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§, Thyreotropin im Blut erhöht
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (18%), Schwindelgefühl (12%), Dysgeusie (11%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (18%), Schwindelgefühl (12%), Dysgeusie (11%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch) § Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Enzephalitis§, Myelitis§, Optikusneuritis†, Meningitis (aseptisch)§ Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Optikusneuritis†, einseitige Lähmung
• -Selten Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse¶ Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Selten Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse¶, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Häufig Kreatinin im Blut erhöht akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht Nephritis§, Harnstoff im Blut erhöht
• -Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis eingeschränkte Nierenfunktion
• +Häufig Kreatinin im Blut erhöht Akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht Nephritis§, Harnstoff im Blut erhöht
• +Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• -* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrunde liegenden Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
• +* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrundeliegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
• -† Aus der Postmarketingphase (Für die Abstossung eines soliden Organtransplantats siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +† Aus der Postmarketingphase (für die Abstossung eines soliden Organtransplantats siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -§ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:
• +§ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung als ein bestimmtes Ereignis allein:
• -·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis und immunvermittelte Thyreoiditis)
• +·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis, und immunvermittelte Thyreoiditis)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1-Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• -Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• +Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1-Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• -Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1 Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1 positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1-Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.
• -Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• -Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1 negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1-negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1 Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1 Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:
• -Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1 Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• +Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1-Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1-Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +KEYNOTE-091: Kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem NSCLC
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren vollständig reseziertes NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA gemäss AJCC 7. Ausgabe, unabhängig von der PD-L1-Expression, keine vorherige neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorherige oder geplante adjuvante Strahlentherapie für die aktuelle maligne Erkrankung und keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen. Die Patienten konnten eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht. Patienten mit extrakapsulärer Tumorausdehnung in resezierten mediastinalen (N2) Lymphknoten; Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die mehr als 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS <1% [negativ] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab oder Placebo intravenös.
• +Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Jahr. Im Falle einer Dosisverzögerung konnte die Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt werden um die 18 Dosen abzuschliessen. Die Patienten wurden im ersten Jahr alle 12 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis einem bildgebenden Verfahren unterzogen, dann in den Jahren 2 bis 3 alle 6 Monate und dann jährlich bis zum Ende des 5. Jahres. Nach dem 5. Jahr wird die Bildgebung gemäss dem lokalen Standard durchgeführt.
• +Von den 1177 randomisierten Patienten erhielten 1010 (86%) nach vollständiger Resektion eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie. Bei den 1010 Patienten in KEYNOTE-091 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 35 bis 84), 49% 65 Jahre oder älter; 68% männlich; und 77% Weiss, 18% Asiaten, 86% aktuelle/ehemalige Raucher. 61% und 39% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1. 12% hatten Stadium IB (T2a ≥4 cm), 57% hatten Stadium II und 31% hatten Stadium IIIA. 39% hatten eine PD-L1-Expression von TPS <1% [negativ], 33% einen TPS von 1–49%, 28% einen TPS von ≥50 %. 52% stammten aus Westeuropa, 20% aus Osteuropa, 17% aus Asien und 11% aus dem Rest der Welt.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit TPS ≥50%, wobei DFS als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem ersten Rezidiv (lokales/regionales Rezidiv, Fernmetastasen), einer zweiten malignen Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, definiert war. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit TPS ≥1 % und OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit TPS ≥50% und TPS ≥1%.
• +Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal P=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
• +
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.
• -Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.
• -Die Baseline-Charakteristika der 495 randomisierten Patienten in Keynote-040 waren: medianes Alter 60 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 83% waren männlich; 84% von weisser Hautfarbe, 6% Asiaten und 2% von schwarzer Hautfarbe; 28% bzw. 72% hatten einen ECOG-PS von 0, respektive 1. Die Krankheitscharakteristika waren: HPV-positiv (24%) und PD-L1 Expression definiert als TPS ≥50% (26%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten hatten bei Studieneintritt eine Erkrankung im M1-Stadium und 16% hatten eine Erkrankung im Stadium IVa oder IVb. Bei 15% war die Erkrankung im Anschluss an eine platin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie fortgeschritten und 84% hatten 1-2 vorherige systemische Therapieregime für metastasierte Erkrankungen erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika der 495 randomisierten Patienten in Keynote-040 waren: medianes Alter 60 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 83% waren männlich; 84% von weisser Hautfarbe, 6% Asiaten und 2% von schwarzer Hautfarbe; 28% bzw. 72% hatten einen ECOG-PS von 0, respektive 1. Die Krankheitscharakteristika waren: HPV-positiv (24%) und PD-L1-Expression definiert als TPS ≥50% (26%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten hatten bei Studieneintritt eine Erkrankung im M1-Stadium und 16% hatten eine Erkrankung im Stadium IVa oder IVb. Bei 15% war die Erkrankung im Anschluss an eine platin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie fortgeschritten und 84% hatten 1-2 vorherige systemische Therapieregime für metastasierte Erkrankungen erhalten.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (TPS ≥50%) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie betrug 0,53 (95% KI: 0,35; 0,81; nominaler P-Wert=0,00136; stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,3; 19,1) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,6 Monaten (95% KI: 4,8; 9,2) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 47% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 25% bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1 Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie betrug 0,53 (95% KI: 0,35; 0,81; nominaler P-Wert=0,00136; stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,3; 19,1) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,6 Monaten (95% KI: 4,8; 9,2) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 47% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 25% bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1 negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
• +Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
• -In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1 Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• +In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• -Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen, bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach der Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und/oder Irinotecan progredient waren (Kohorte A [n=61], Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach Behandlung mit mindestens zwei systemischen Standardtherapielinien, einschliesslich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan, progredient waren (Kohorte A [n=61]), oder die nach Behandlung mit mindestens einer systemischen Standardtherapielinie (Fluoropyrimidin + Oxaliplatin oder Fluoropyrimidin + Irinotecan) ± anti-VEGF/EGFR monoklonalem Antikörper progredient waren (Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.
• -Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (31% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (52%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H oder dMMR Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (40% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS.
• -Von den 61 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 3,3% (95 KI: 0,4; 11,3) ein komplettes Ansprechen und 30% (95% KI: 18,5; 42,6) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 31,3+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,3 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten (Bereich: 0,2 bis 35,6). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, eine Ansprechdauer von ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate. Die OS Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
• -Von den 63 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte B erreichten 33% (95% KI: 22,0; 46,3) ein objektives Ansprechen, von denen 7,9% (95% KI: 2,6; 17,6) ein komplettes Ansprechen und 25% (95% KI: 15,3; 37,9) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 23,6+). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten eine Ansprechdauer von ≥18 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 3,9 Monate (Bereich: 1,8 bis 12,5) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,2 Monaten (Bereich: 0,1 bis 27,1). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.
• +Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (28% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (53%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H- oder dMMR-Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (38% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. In der finalen Analyse (data cutoff – 19. Februar 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 31,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 65,2) für Kohorte A und 52,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 56,6) für Kohorte B.
• +Von den 61 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 5% (95 KI: 1,0; 13,7) ein komplettes Ansprechen und 28% (95% KI: 17,1; 40,8) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 58,5+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,7 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 95% bzw. 90% eine Ansprechdauer von ≥12 bzw. ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS-Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate (95% KI: 21,4; 58.0). Die OS-Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
• +Von den 63 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte B erreichten 35% (95% KI: 23,3; 48,0) ein objektives Ansprechen, von denen 14% (95 KI: 6,7; 25,4) ein komplettes Ansprechen und 21% (95% KI: 11,5; 32,7) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 52,4+). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 96% eine Ansprechdauer von ≥36 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,0 Monate (Bereich: 1,8 bis 31,3). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS-Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 47,0 Monate (95% KI: 19,2; nicht erreicht). Die OS-Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 233 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 114 Patienten mit Endometriumkarzinomen (n=49), Magenkarzinomen (n=24), Gallengangskarzinomen (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=19). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 373 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 194 Patienten mit Endometriumkarzinom (n=94), Magenkarzinom (n=51), Gallengangskarzinom (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=27). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
• -Bei den 49 Patienten mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre (53% waren 65 Jahre oder älter); 90% weisser Hautfarbe, 4% Asiaten und 4% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (49%) oder 1 (51%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 49% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Bei den 24 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (58% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 50% weisser Hautfarbe, 46% Asiaten; und ECOG PS 0 (50%) oder 1 (50%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 58% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 94 Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre (47% waren 65 Jahre oder älter); 84% weisser Hautfarbe, 7% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 96% der Patientinnen hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 48% der Patientinnen erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 51 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (57% waren 65 Jahre oder älter); 65% waren männlich; 63% weisser Hautfarbe, 27% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 45% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Bei den 19 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 60 Jahre (37% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 84% weisser Hautfarbe, 16% Asiaten; und ECOG PS 0 (53%) oder 1 (47%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,4 (Bereich: 0,5 bis 34,2), 23,3 (Bereich: 1,4 bis 32,6), 12,5 (Bereich: 1,1 bis 30,9) bzw. 20,6 (Bereich: 4,2 bis 33,4) für Endometriumkarzinome, Magenkarzinome, Gallengangskarzinome bzw. Dünndarmkarzinome. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Bei den 27 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 58 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 81% weisser Hautfarbe, 11% Asiaten; und ECOG PS 0 (56%) oder 1 (44%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,2 (Bereich: 0,5 bis 71,4), 16,6 (Bereich: 1,1 bis 69,8), 19,4 (Bereich: 1,1 bis 63,8) bzw. 32,0 (Bereich: 4,2 bis 70,6) für Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom bzw. Dünndarmkarzinom. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Endpunkt Endometriumkarzinome (n=49) Magenkarzinome (n=24) Gallengangskarzinome (n=22) Dünndarmkarzinome (n=19)
• +Endpunkt Endometrium-karzinome (n=94) Magen-karzinome (n=51) Gallengangs-karzinome (n=22) Dünndarm-karzinome (n=27)
• -ORR %, (95% KI) 57 (42,2; 71,2) 46 (25,6; 67,2) 41 (20,7; 63,6) 42 (20,3; 66,5)
• -Komplettes Ansprechen 16 17 9 16
• -Partielles Ansprechen 41 29 32 26
• +ORR %, (95% KI) 50 (39,5; 60,5) 39 (25,8; 53,9) 41 (20,7; 63,6) 59 (38,8; 77,6)
• +Komplettes Ansprechen % 16 16 14 15
• +Partielles Ansprechen % 34 24 27 44
• -Median in Monaten (Bereich) nicht erreicht (2,9 - 27,0+) nicht erreicht (6,3 - 28,4+) nicht erreicht (4,1+ - 24,9+) nicht erreicht (4,3+ - 31,3+)
• -Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥12 Monate 22 (89,0) 10 (91) 5 (88) 7 (100)
• -Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥24 Monate 4 (74,1) 4 (91) 1 (88) 1 (100)
• +Median in Monaten (Bereich)† 63,2 (2,9 – 63,2) nicht erreicht (1,9+ - 63,0+) 30,6 (6,2+ - 49,0+) nicht erreicht (3,7+ - 57,3+)
• +Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥12 Monate 34 (87) 15 (89) 8 (89) 10 (93)
• +Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥24 Monate 18 (71) 10 (81) 4 (62) 7 (75)
• -Median in Monaten (Bereich) 2,2 (1,3-10,6) 2,4 (1,9-4,2) 2,4 (1,9-4,2) 2,1 (1,9-4,2)
• -PFS*
• -Median in Monaten (95% KI) 25,7 (4,9; nicht erreicht) 11,0 (2,1; nicht erreicht) 4,2 (2,1; nicht erreicht) 9,2 (2,3; nicht erreicht)
• -PFS Rate nach 12 Monaten 58 48 34 46
• -PFS Rate nach 24 Monaten 51 44 34 46
• -OS
• -Median in Monaten (95% KI) nicht erreicht (27,2; nicht erreicht) nicht erreicht (7,2; nicht erreicht) 24,3 (6,5; nicht erreicht) nicht erreicht (10,6; nicht erreicht)
• -OS Rate nach 12 Monaten 73,5 65,2 61,9 73,7
• -OS Rate nach 24 Monaten 69,1 60,9 50,6 55,3
• -
• +Median in Monaten (Bereich) 2,1 (1,3-12,7) 3,9 (1,9-30,7) 2,4 (1,9-4,2) 2,1 (1,9-49,3)
• +PFS*†
• +Median in Monaten (95% KI) 13,1 (4,3; 25,7) 4,1 (2,1; 24,6) 4,2 (2,1; 24,9) 29,2 (4,3; nicht erreicht)
• +PFS-Rate nach 12 Monaten 50 41 36 59
• +PFS-Rate nach 24 Monaten 41 39 32 50
• +OS†
• +Median in Monaten (95% KI) 65,4 (29,5; nicht erreicht) 19,9 (6,6; nicht erreicht) 19,4 (6,5; 44,6) nicht erreicht (16,2; nicht erreicht)
• +OS-Rate nach 12 Monaten 70 55 64 78
• +OS-Rate nach 24 Monaten 64 48 50 63
• +(Data cutoff – 12. Januar 2022)
• +
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1 Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1 gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m2 (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1-gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m2 (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).
• -Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1 exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.
• +Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1-exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.
• -In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 161 pädiatrische Patienten (62 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 99 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 138 Patienten (85,7%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (13,7%), Glioblastoma multiforme (9,3%), Neuroblastom (6,2%), Osteosarkom (6,2%) und Melanom (5,6%). Von den 161 Patienten wurden 137 mit soliden Tumoren, 22 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 22 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (11 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), basierend auf RECIST 1.1 (beurteilt durch das Prüfzentrum) in 15 Patienten, 66,7% (davon 1 Patient mit komplettem und 9 Patienten mit partiellem Ansprechen), für die anderen 7 Patienten beurteilt durch BICR basierend auf den IWG 2007 Kriterien, 57,1% (alle 4 Patienten hatten ein partielles Ansprechen). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden insgesamt 14 PFS-Ereignisse (64%) beobachtet und das mediane PFS betrug 8,3 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Es wurde insgesamt ein OS-Ereignis (5%) beobachtet und das mediane OS wurde nicht erreicht. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Behandlung 11 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 24 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1 negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 23% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 9% der Patienten eine Allo-SZT.
• +In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 161 pädiatrische Patienten (62 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 99 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 138 Patienten (85,7%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (13,7%), Glioblastoma multiforme (9,3%), Neuroblastom (6,2%), Osteosarkom (6,2%) und Melanom (5,6%). Von den 161 Patienten wurden 137 mit soliden Tumoren, 22 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 22 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (11 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), basierend auf RECIST 1.1 (beurteilt durch das Prüfzentrum) in 15 Patienten, 66,7% (davon 1 Patient mit komplettem und 9 Patienten mit partiellem Ansprechen), für die anderen 7 Patienten beurteilt durch BICR basierend auf den IWG 2007 Kriterien, 57,1% (alle 4 Patienten hatten ein partielles Ansprechen). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden insgesamt 14 PFS-Ereignisse (64%) beobachtet und das mediane PFS betrug 8,3 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Es wurde insgesamt ein OS-Ereignis (5%) beobachtet und das mediane OS wurde nicht erreicht. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Behandlung 11 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 24 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 23% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 9% der Patienten eine Allo-SZT.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Januar 2024
• -CCDS-MK3475-IV-042023a (Fum KN826) + -072023a (sfty-gastritis) + KN716-adjmel/RCN 000025905-CH + RCN000026180-CH + RCN000026074-CH
• +April 2024
• +CCDS-MK3475-IV-032022+082022/ RCN000023046-CH+RCN000023562-CH