• -Hilfsstoffe:
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• +Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• -Keytruda ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
• -Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
• +Keytruda in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
• +Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• -PD-L1 Test für Patienten mit NSCLC
• +PD-L1 Test für Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie behandelt werden sollen
• +Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden. Siehe auch Fachinformation zu Pemetrexed und der gewählten Platin-Chemotherapie.
• +Anmerkung: Schweregrade gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute (NCI-CTCAE) * Die Behandlung mit Keytruda ist dauerhaft abzusetzen, wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann oder wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0-1 zurückbildet.
• -Anmerkung: Schweregrade gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
• -* Die Behandlung mit Keytruda ist dauerhaft abzusetzen, wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann oder wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0-1 zurückbildet.
• -Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab alleine zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in zwei klinischen Studien bei 488 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (47%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Anämie (37%), Neutropenie (22%), verminderter Appetit (21%), Diarrhö (20%) und Erbrechen (19%). Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 47% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 37% für die Chemotherapie alleine. Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
• +
• -In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien und weltweit nach Markteinführung von Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter alleiniger Chemotherapie auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• + Monotherapie Kombination mit Chemotherapie
• +Infektionen und Infestationen
• +Häufig Pneumonie
• +
• -Häufig Anämie
• -Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie
• -Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie
• +Sehr häufig Anämie (37%), Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (15%)
• +Häufig Anämie febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• +Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie
• +Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktionena
• -Selten Sarkoidose
• -Unbekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena
• +Selten Sarkoidose
• +Unbekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease
• -Häufig Hyperthyreose, Hypothyreoseb
• -Gelegentlich Hypophysitisc, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis
• +Häufig Hyperthyreose, Hypothyreoseb Hypothyreoseb, Hyperthyreose
• +Gelegentlich Hypophysitisc, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis Hypophysitisc, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz
• -Häufig Verminderter Appetit
• -Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitusd, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (21%)
• +Häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie
• +Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitusd, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Typ-I-Diabetes mellitusd
• -Gelegentlich Schlaflosigkeit
• +Häufig Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich Schlaflosigkeit
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie
• -Gelegentlich Epilepsie, Lethargie, periphere Neuropathie
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis
• +Sehr häufig Dysgeusie (10%)
• +Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Lethargie, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Epilepsie, Lethargie, periphere Neuropathie
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis
• -Gelegentlich Uveitise, trockene Augen
• +Häufig Trockene Augen
• +Gelegentlich Uveitise, trockene Augen
• -Gelegentlich Myokarditis
• +Gelegentlich Myokarditis
• -Gelegentlich Hypertonie
• +Gelegentlich Hypertonie Hypertonie
• -Häufig Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten
• +Häufig Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (10%)
• -Häufig Kolitisg, Erbrechen, Abdominalschmerzenh, Obstipation, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitisi
• -Selten Dünndarmperforation
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (10%) Diarrhö (20%), Übelkeit (47%), Erbrechen (19%), Obstipation (17%)
• +Häufig Kolitisg, Erbrechen, Abdominalschmerzenh, Obstipation, Mundtrockenheit Kolitisg, Abdominalschmerzenh, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitisi Pankreatitisi
• +Selten Dünndarmperforation
• -Gelegentlich Hepatitisj
• +Häufig Hepatitisj
• +Gelegentlich Hepatitisj
• -Sehr häufig Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• -Selten Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp
• -Sehr selten Toxische epidermale Nekrolysep
• +Sehr häufig Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%) Hautausschlagk (21%), Pruritusl (11%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem Schwere Hautreaktionenm, Alopezie, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratoseo, Vitiligon
• +Selten Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp
• +Sehr selten Toxische epidermale Nekrolysep
• -Häufig Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten
• -Gelegentlich Tendosynovitist
• +Häufig Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten Arthralgie, Myositisq, Arthritiss, muskuloskelettale Schmerzenr, Schmerzen in den Extremitäten
• +Gelegentlich Tendosynovitist
• -Gelegentlich Nephritisu
• +Häufig Nephritisu, akute Nierenschädigung
• +Gelegentlich Nephritisu
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (21%)
• -Häufig Asthenie, Ödemev, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (21%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (11%), Ödemev (10%)
• +Häufig Asthenie, Ödemev, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Fieber
• +Gelegentlich Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung
• -Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• -Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie
• +Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (11%)
• +Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut
• +Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie Erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie
• -* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -a.Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• -b.Hypothyreose (Myxödem)
• -c.Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• -d.Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• -e.Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• -f.Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• -g.Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• -h.Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• -i.Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• -j.Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• -k.Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• -l.Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• -m.Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierte Dermatitis)
• -n.Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• -o.lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• -p.im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• -q.Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• -r.muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• -s.Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• -t.Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• -u.Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• -v.Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• +b Hypothyreose (Myxödem)
• +c Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• +d Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +e Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• +f Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +g Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• +h Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +i Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +j Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +k Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +l Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• +m Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, toxischer Hautausschlag, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierter Pruritus)
• +n Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +o lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +p im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +q Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +r muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +s Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +t Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +u Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• +v Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• -Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück.
• +Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• -In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.
• -In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0.6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• +In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• +Keynote-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:
• +·Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=410).
• +·Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=206).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1 negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 67 Patienten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm wechselten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie und 18 weitere Patienten erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 20,4 Monate).
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,49 (95% KI: 0,38; 0,64; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie wurde nicht erreicht (95% KI: nicht verfügbar; nicht verfügbar), gegenüber 11,3 Monaten (95% KI: 8,7; 15,1) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 85% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 78% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 9 Monaten lagen bei 72% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 56% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,52 (95% KI: 0,43; 0,64; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 8,8 Monate (95% KI: 7,6; 9,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 66% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 9 Monaten lagen bei 40% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 25% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 19% (95% KI: 14; 25) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P <0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 11,2 Monate (Bereich: 1,1+ bis 18,0+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,8 Monaten (Bereich: 2,1+ bis 16,4+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für die Ansprechdauer von 6 oder 9 Monaten oder länger liegen bei 81% bzw. 60% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 63% bzw. 44% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +In Keynote-189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD-L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie betrugen 0,59 (95% KI: 0,38; 0,92) für Patienten mit TPS <1%, 0,55 (95% KI: 0,34; 0,90) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,42 (95% KI: 0,26; 0,68) für Patienten mit TPS ≥50%.
• +
• -In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 26,1+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2.8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten (Bereich: 7,0; 33,5).
• +In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 26,1+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten (Bereich: 7,0; 33,5).
• -Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), or Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• +Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• -1 Durchstechflasche mit 100 mg (25 mg/ml) (A)
• +1 Durchstechflasche mit 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)
• -April 2018.
• -S-CCDS-MK3475-IV-092017+012018+del. powder/MK3475-CHE-2018-017214
• +September 2018.
• +CCDS-MK3475-IV-022017b+042018a/MK3475-CHE-2018-017894