• -Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonare Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
• +Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonale Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
• -Starke CYP3A4-Hemmer können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. Basierend auf den Daten aus der pivotalen Studie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (s. «Eigenschaften/Wirkungen») erscheint die klinische Bedeutung der Wechselwirkung starker CYP3A4-Hemmer auf die Midostaurin-Exposition beschränkt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Jedoch sollte zur Vorsicht geraten werden bei gleichzeitiger Anwendung von Midostaurin und starken CYP3A4 Hemmern, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Präparate gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol), bestimme antivirale Präparate (z.B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithomycin) und Nefazodon. Ein Wechsel auf Arzneimittel mit geringem Potenzial zur Hemmung von CYPP3A4 soll in Betracht gezogen werden. In Situationen, für die keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sollten die Patienten auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.
• +Starke CYP3A4-Hemmer können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. Basierend auf den Daten aus der pivotalen Studie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (s. «Eigenschaften/Wirkungen») erscheint die klinische Bedeutung der Wechselwirkung starker CYP3A4-Hemmer auf die Midostaurin-Exposition beschränkt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Jedoch sollte zur Vorsicht geraten werden bei gleichzeitiger Anwendung von Midostaurin und starken CYP3A4 Hemmern, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Präparate gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol), bestimme antivirale Präparate (z.B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithomycin) und Nefazodon. Ein Wechsel auf Arzneimittel mit geringem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 soll in Betracht gezogen werden. In Situationen, für die keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sollten die Patienten auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.
• -Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, und BCRP und zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2.
• -Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme und/oder Transportsysteme sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, und BCRP und zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2. Basierend auf in vitro Daten kann Midostaurin den bile salt export pump (BSEP)Transporter inhibieren, was zu einer erhöhten Lebertoxizität führen kann.
• +Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme und/oder Transportsysteme sind (z.B. Paclitaxel, Atorvastatin und Digoxin), mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Rydapt einen Schwangerschaftstest durchführen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).
• +Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Rydapt einen Schwangerschaftstest durchführen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.
• -Rydapt kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Gemäss Erkenntnissen aus Tierstudien kann Rydapt die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fertilität reversibel sind. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (sieheTabelle 6).
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024, und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten) (siehe Tabelle 6).
• +Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (siehe Tabelle 6).
• +Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024), und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten (siehe Tabelle 6).
• -1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell. stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung. ¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test. stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung. ¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• -Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.5, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78% der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73% der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3% der Dosis beträgt. Nur 4% der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• +Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78% der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73% der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3% der Dosis beträgt. Nur 4% der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• -Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113). mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] <90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL>90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] <90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL>90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Mai 2017.
• +Juli 2018.