• -Wirkstoff: Midostaurin.
• -Hilfsstoffe: Macrogolglycerol hydroxystearat, Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol, Glyceride, Farbstoffe E171, 172, Konservierungsmittel E307.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weichkapsel.
• -Jede Kapsel enthält 25 mg Midostaurin (die Weichkapsel ist länglich blass-orange und in roter Tinte mit «PKC» und «NVR» bedruckt).
• +Wirkstoffe
• +Midostaurin.
• +Hilfsstoffe
• +Macrogolglycerol hydroxystearat, Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol, Glyceride, Farbstoffe E171, 172, Konservierungsmittel E307
• +
• -Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1). Rydapt wird an den Tagen 8-21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen gegeben. Danach wird Rydapt zweimal täglich als Monotherapie zur Erhaltung über 12 Monate verabreicht.
• -Tabelle 1: Dosierung für AML
• - Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• -Anwendung Midostaurin An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 1-28, 50 mg zweimal täglich
• +Ãœbliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
• +Therapieeinleitung
• +Rydapt wird an den Tagen 8-21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen gegeben.
• +Erhaltungstherapie
• +Danach wird Rydapt zweimal täglich als Monotherapie zur Erhaltung über 12 Monate verabreicht.
• +Tabelle 1 Dosierung für AML
• + Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• +Anwendung Midostaurin An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 1-28, 50 mg zweimal täglich
• -Dosisanpassungen bei AML
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Tabelle 2: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML
• +Tabelle 2 Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML
• -Während der Erhaltungstherapie: Grad 4 Neutropenie (ANC <0.5× 109/l) Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.0× 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei anhaltender Neutropenie (ANC <1.0× 109/l) über mehr als 2 Wochen und Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• +Während der Erhaltungstherapie: Grad 4 Neutropenie (ANC < 0.5 x 109/l) Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.0 x 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei anhaltender Neutropenie (ANC < 1.0 x 109/l) über mehr als 2 Wochen und Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt beträgt zweimal täglich 100 mg. Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassungen bei fortgeschrittener SM
• +Ãœbliche Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt beträgt zweimal täglich 100 mg.
• +Therapiedauer
• +Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Tabelle 3: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM
• +Tabelle 3 Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM
• -ANC <1.0× 109/l bei Patienten, die bei Therapiebeginn keine schwere Neutropenie hatten Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.5× 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei guter Verträglichkeit allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen. Bei Wiederauftreten von ANC <1.0× 109/l und bei Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• +ANC < 1.0 x 109/l bei Patienten, die bei Therapiebeginn keine schwere Neutropenie hatten Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.5 x 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei guter Verträglichkeit allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen. Bei Wiederauftreten von ANC < 1.0 x 109/l und bei Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder moderater (Child-Pugh A oder B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sind keine Studien durchgeführt worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter oder moderaten (Child-Pugh A oder B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sind keine Studien durchgeführt worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pädiatrie (unter 18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5× 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
• +Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
• -Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonale Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
• +Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonale Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis ohne infektiöse Ätiologie hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
• +Ãœberwachung während der Behandlung mit Rydapt
• +Messungen der QT-Intervalle mittels EKG sollten erwogen werden, wenn Rydapt zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
• +
• -Starke CYP3A4-Induktoren können die Blutkonzentrationen von Midostaurin verringern. In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady State, bereits nach einer einzigen Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der Midostaurin Cmax um 73% und der AUCinf um 96%. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, zeigten ein ähnliches Verhaltensmuster. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) ist zu vermeiden.
• +Starke CYP3A4-Induktoren können die Blutkonzentrationen von Midostaurin verringern. In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady State, bereits nach einer einzigen Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der Midostaurin Cmax um 73 % und der AUCinf um 96 %. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, zeigten ein ähnliches Verhaltensmuster. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) ist zu vermeiden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelereignisse (UAEs, Auftreten ≥30%) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Ãœbelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAEs (Auftreten ≥10%) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Ãœbelkeit.
• -Schwerwiegende UAEs traten bei 32.3% der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1% im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UAE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2%), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9%).
• -Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliche unerwünschte Wirkung erfolgte bei 9.2% der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2% im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3/4, die zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2%).
• -Todesfälle traten in 4.3% der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3% im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2%), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8%).
• -In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
• - Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeits-kategorie
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Rydapt+ Chemo n=2291 % Placebo+ Chemo n=2261 % Rydapt+ Chemo n=3451 % Placebo+ Chemo n=3351 %
• -Infektionen und Befälle
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelereignisse (UAEs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Ãœbelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAEs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Ãœbelkeit.
• +Schwerwiegende UEAs traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• +Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliche unerwünschte Wirkung erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3/4, die zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
• +Todesfälle traten in 4.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2 %), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8 %).
• +In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
• + Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeitskategorie
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Rydapt+ Chemo n=2291 % Placebo+ Chemo n=2261 % Rydapt+ Chemo n=3451 % Placebo+ Chemo n=3351 %
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Elektrokardiogramm QT verlängert3 19.7 16.8 5.8 5.4 Sehr häufig
• +Pneumonitis3 11.4 12.8 4.9 6.6 Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 3 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 3 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)4 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
• +Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)4 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -1 Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst. 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +1Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Diese UAEs wurden während der klinischen Studie zur AML beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert. 4 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• -Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5% zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Ãœbelkeit (46.4% vs. 17.9%), Hyperglykämie (20.2% vs. 12.5%), Erbrechen (19% vs. 5.4%) und Lymphopenie (16.7% vs. 8.9%).
• -Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions-und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8% vs. 18.9%) und Leukopenie (7.5% vs. 5.9%).
• -Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAEs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0% für den Placebo-Arm).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Ãœbelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• +Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8 % vs. 18.9 %) und Leukopenie (7.5 % vs. 5.9 %).
• +Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAEs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die häufigsten UAEs (Häufigkeit ≥30%) waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6%) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30%) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25%) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10%) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• -Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAEs erfolgten bei 31% der Patienten. Die häufigsten UAEs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5%), waren Ãœbelkeit und Erbrechen.
• -Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
• -Todesfälle wurden in 18.3% der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
• -In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
• - Rydapt (100 mg zweimal täglich) N=142
• +Die häufigsten UAEs (Häufigkeit ≥30 %) waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• +Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAEs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAEs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Ãœbelkeit und Erbrechen.
• +Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9 % der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
• +Todesfälle wurden in 18.3 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
• +In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
• + Rydapt (100 mg zweimal täglich) N=142
• -Infektionen und Befälle
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Interstitielle Lungenerkrankung2 1.4 0 0 Häufig
• +Pneumonitis2 0.7 0 0 Gelegentlich
• +Herzerkrankungen
• +Elektrokardiogramm QT verlängert2 10.6 0.7 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• +Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• +Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• -Verletzung, Vergiftung und Komplikationen des Verfahrens
• +Verletzung, Vergiftung und Komplikationen des Verfahrens
• -* Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• +* Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAEs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12%) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Ãœbelkeit, bei 13 (9.2%) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9%) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4%) Patienten wegen Ãœbelkeit, 3 (2.1%) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7%) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
• +Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12 %) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Ãœbelkeit, bei 13 (9.2 %) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9 %) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4 %) Patienten wegen Ãœbelkeit, 3 (2.1 %) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7 %) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus den Erfahrungen mit Rydapt nach dem Inverkehrbringen durch Spontanberichte und Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitet. Da diese Arzneimittelreaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeitskategorie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Interstitielle Lungenerkrankung* Nicht bekannt
• +* Bezieht sich nur auf AML Indikation
• +
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XE39
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE39
• +Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
• -Die Gesamtrate von SCT war 59.4% (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2% (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
• +Die Gesamtrate von SCT war 59.4 % (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von Rydapt bei AML
• -Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95%-KI) P-WertÂ¥
• +Tabelle 6 Wirksamkeit von Rydapt bei AML
• +Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95 %-KI) P-WertÂ¥
• -(95% KI) 74.7 (31.5; NE) 25.6 (18.6; 42.9) 0.77 (0.63; 0.95) <0.0078
• +(95 % KI) 74.7 (31.5; NE) 25.6 (18.6; 42.9) 0.77 (0.63; 0.95) < 0.0078
• -nach 12 Monaten 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• -nach 36 Monaten 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• -nach 60 Monaten 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• +nach 12 Monaten 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• +nach 36 Monaten 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• +nach 60 Monaten 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• -Komplette Remission (CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung (95% KI) 8.2 (5.4; 10.7) 3.0 (1.9; 5.9) 0.78 (0.66; 0.93) 0.002
• -1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung. Â¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +Komplette Remission (CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung (95 % KI) 8.2 (5.4; 10.7) 3.0 (1.9; 5.9) 0.78 (0.66; 0.93) 0.002
• +1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung Â¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• -Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36%) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82% der Patienten festgestellt.
• +Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.
• -Tabelle 7: Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulationa
• - Alle N = 89
• +Tabelle 7 Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulationa
• + Alle N = 89
• -Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9%) der Patienten hatten ASM (17 [85%] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1%) hatten MCL (2 [33.3%] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1%; 95% KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Ãœberleben nachbeobachtet).
• +Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9 %) der Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1 %) hatten MCL (2 [33.3 %] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
• +Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1 %; 95 % KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Ãœberleben nachbeobachtet).
• -Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22% erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59%, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20% verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27%, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potentielle Ereignisse wie Ãœbelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• +Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potentielle Ereignisse wie Ãœbelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• -Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro-Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98% an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• +Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro-Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• -Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7% und 37.97 ± 6.6% der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
• +Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7 % und 37.97 ± 6.6 % der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
• -Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78% der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73% der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3% der Dosis beträgt. Nur 4% der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Pädiatrie (unter 18 Jahre)
• -Zu pädiatrischen Patienten liegen nur wenige Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt sind bei dieser Patientengruppe nicht ausreichend bekannt. Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase-1 mit 22 Patienten (Alter 3 Monate bis 18 Jahre) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei eine für diese Patientenpopulation geeignete PK-Methode angewendet. Nach Anpassungen für das Körpergewicht fielen die Expositionen gegenüber Midostaurin und seinen beiden Metaboliten bei pädiatrischen Patienten in die von Erwachsenen abgeleiteten vorhergesehenen Modellbereiche.
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Es zeigte sich keine relevante Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin im Plasma bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich. Die Pharmakokinetik von Midostaurin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline nicht untersucht worden (Child-Pugh Klasse C).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Zu pädiatrischen Patienten liegen nur wenige Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt sind bei dieser Patientengruppe nicht ausreichend bekannt. Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase-1 mit 22 Patienten (Alter 3 Monate bis 18 Jahre) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei eine für diese Patientenpopulation geeignete PK-Methode angewendet. Nach Anpassungen für das Körpergewicht fielen die Expositionen gegenüber Midostaurin und seinen beiden Metaboliten bei pädiatrischen Patienten in die von Erwachsenen abgeleiteten vorhergesehenen Modellbereiche.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Es zeigte sich keine relevante Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin im Plasma bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich. Die Pharmakokinetik von Midostaurin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline nicht untersucht worden (Child-Pugh Klasse C).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] <90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL>90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -In einer Studie an 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol im Steady State mit einer einzelnen Rydapt Dosis zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1.8-fache Cmax-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase 2 Studie in AML Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin Cmin im Steady State um das 2.09-Fache erhöhte. In der Induktionsphase der pivotalen AML-Studie (A2301) wo 62% der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starke CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1.44-fache Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin).
• +In einer Studie an 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol im Steady State mit einer einzelnen Rydapt Dosis zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1.8-fache Cmax-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase 2 Studie in AML Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin Cmin im Steady State um das 2.09-Fache erhöhte. In der Induktionsphase der pivotalen AML-Studie (A2301) wo 62 % der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starke CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1.44-fache Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin).
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die >3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
• +In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die > 3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
• +Kanzerogenität
• +Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt worden.
• +
• -In einer Studie zur prä-und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war mehr als 200-fach niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
• +In einer Studie zur prä-und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Die maternale systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
• -Karzinogenität
• -Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt worden.
• -In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• +In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.
• -66310 (Swissmedic).
• +66310 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Juli 2018.
• +April 2021