• -Tabelle 1 Dosierung für AML
• - Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• +Tabelle 1: Dosierung für AML
• + Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• -Tabelle 2 Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML
• +Tabelle 2: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML
• -Tabelle 3 Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM
• +Tabelle 3: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM
• -Bei Patienten mit leichter oder moderater (Child-Pugh A oder B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sind keine Studien durchgeführt worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer (Child-Pugh A, B oder C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung»). In einer Phase II-Studie wurde nach Kombination von Rydapt mit einer intensiven AML-Kombinationschemotherapie einschliesslich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin eine verlängerte hämatologische Erholungsphase (wie z. B. eine verlängerte schwere Neutropenie und/oder Thrombozytopenie) bei pädiatrischen Patienten beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung»). In einer Phase II-Studie wurde nach der Kombination von Rydapt mit einer intensiven AML-Kombinationschemotherapie einschliesslich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin eine verlängerte hämatologische Erholungsphase (wie z.B. eine verlängerte schwere Neutropenie und/oder Thrombozytopenie) bei pädiatrischen Patienten beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Dosis von 100 mg Rydapt enthält circa 14 Vol.-% Ethanol, das einer Menge von 333 mg Alkohol entspricht. Das entspricht 8.4 ml Bier oder 3.5 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Alkoholkranken, Epileptikern oder Leberkranken oder bei Schwangeren und Stillenden.
• +Eine Dosis von 100 mg Rydapt enthält circa 14 Vol.-% Ethanol, das einer Menge von 333 mg Alkohol entspricht. Das entspricht 8.4 ml Bier oder 3.5 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Alkoholkranken, Epileptikern oder Leberkranken oder bei Schwangeren und Stillenden.
• -Midostaurin wird zu einem grossen Teil durch die CYP3A4- Enzyme in der Leber abgebaut, die durch einige gleichzeitig angewendete Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können. Basierend auf in vitro-Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potential zur Hemmung und zur Induktion von CYP Enzymen. Daher ist Rydapt möglicherweise von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo betroffen oder löst diese als Verursacher aus.
• +Midostaurin wird zu einem grossen Teil durch die CYP3A4- Enzyme in der Leber abgebaut, die durch einige gleichzeitig angewendete Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können. Basierend auf in vivo und in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potential zur Hemmung und zur Induktion von CYP Enzymen. Daher ist Rydapt möglicherweise von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo betroffen oder löst diese als Verursacher aus.
• +Die Tabellen 4, 5, 6 und 7 geben das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme von Midostaurin mit verschiedener Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
• +In vivo Daten
• +
• -Starke CYP3A4-Hemmer
• -Starke CYP3A4-Hemmer können die Blutkonzentration von Midostaurin erhöhen. Basierend auf den Daten aus der pivotalen Studie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (s. «Eigenschaften/Wirkungen») erscheint die klinische Bedeutung der Wechselwirkung starker CYP3A4-Hemmer auf die Midostaurin-Exposition beschränkt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Jedoch sollte zur Vorsicht geraten werden bei gleichzeitiger Anwendung von Midostaurin und starken CYP3A4 Hemmern, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Präparate gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol), bestimme antivirale Präparate (z.B. Ritonavir), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithomycin) und Nefazodon. Ein Wechsel auf Arzneimittel mit geringem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 soll in Betracht gezogen werden. In Situationen, für die keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, sollten die Patienten auf Toxizität im Zusammenhang mit Midostaurin überwacht werden.
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Starke CYP3A4-Induktoren können die Blutkonzentrationen von Midostaurin verringern. In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) im Steady State, bereits nach einer einzigen Dosis Midostaurin zu einer Verringerung der Midostaurin Cmax um 73 % und der AUCinf um 96 %. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, zeigten ein ähnliches Verhaltensmuster. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) ist zu vermeiden.
• +Tabelle 4: Interaktionen zwischen Midostaurin und anderen Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen
• +Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Midostaurin-Konzentration GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Infektionskrankheiten
• +Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 6]) Ketoconazol (400 mg Tag 1 bis Tag 10) Midostaurin Cmax: 1.83 (1.63 - 2.05) AUC0-t: 6.10 (4.96 - 7.51) AUCinf: 10.42 (7.46 - 14.56) (Hemmung von CYP3A4) Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentration erhöhen. In einer Studie mit 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer Einzeldosis Rydapt im Steady-State zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1,8-fache Erhöhung der Cmax und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase-2-Studie mit AML-Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin den Cmin-Wert im Steady-State um das 2,09-fache erhöhte. In der Induktionsphase der zulassungsrelevanten AML-Studie (A2301), in der 62 % der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1,44-fachen Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin). Basierend auf den Daten der Zulassungsstudie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen») scheint die klinische Relevanz der Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf die Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Vorsicht ist jedoch geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Midostaurin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter anderem Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten Virostatika (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu Arzneimitteln mit geringem CYP3A4-Hemmungspotenzial sollte erwogen werden. In Situationen, in denen es keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen gibt, sollten die Patienten auf Midostaurin-bedingte Toxizität hin überwacht werden.
• +Midostaurin (Zyklus 1 - 100 mg zweimal täglich an den Tagen 1-2; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 3-21; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28) Itraconazol (100 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28 von Zyklus 1) Midostaurin Cmin*: 2.09 Cmax*: 1.49 AUCtau*: 1.63 (Hemmung von CYP3A4)
• +Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 9]) Rifampicin (600 mg einmal täglich während 14 Tagen) Midostaurin Cmax: 0.27 (0.23 - 0.31) AUClast: 0.06 (0.05 - 0.07) AUCinf: 0.06 (0.05 - 0.07) (Induktion von CYP3A4) Starke CYP3A4-Induktoren können die Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern. In einer Studie mit gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster auf. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• +
• +
• -Die PK von Midazolam (empfindliche CYP3A4-Probe) wurde nach vier Tagen mit Midostaurin Behandlung bei gesunden Probanden nicht beeinträchtigt. Obwohl der Behandlungszeitraum nur die Midostaurin-Peak-Exposition betraf, deuten die Daten darauf hin, dass Midostaurin kein starker CYP3A4-Induktor ist (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, und BCRP und zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2. Basierend auf in vitro Daten kann Midostaurin den bile salt export pump (BSEP)Transporter inhibieren, was zu einer erhöhten Lebertoxizität führen kann.
• -Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme und/oder Transportsysteme sind (z.B. Paclitaxel, Atorvastatin und Digoxin), mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Tabelle 5: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von CYP-Enzymen
• +Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Neurologie/Psychiatrie
• +Bupropion (75 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Bupropion: Cmax: 0.45 (0.37 - 0.54) AUClast: 0.51 (0.48 - 0.55) AUCinf: 0.52 (0.48 - 0.56) (Leichte Induktion von CYP2B6) Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat) mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6 ist. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erhalten.
• +Midazolam (4 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Midazolam Cmax: 1.10 (0.95 - 1.28) AUClast: 0.96 (0.86 - 1.08) AUCinf: 0.97 (0.86 - 1.09) (Kein relevanter Einfluss auf CYP3A4-Substrate. Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein. Midostaurin hat weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf CYP3A-Substrate.
• +Atemwegserkrankungen
• +Dextromethorphan (60 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Dextromethorphan Cmax: 0.716 (0.589 - 0.871) AUClast: 0.872 (0.711 - 1.07) AUCinf: 0.869 (0.711 - 1.06) (Keine hemmende Wirkung auf CYP2D6. Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und 28%ige Abnahme der Cmax). Midostaurin hat keine hemmende Wirkung auf CYP2D6, und es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2D6-Substraten auftreten.
• +Stoffwechsel und Endokrinologie
• +Pioglitazon (30 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Pioglitazon Cmax: 0.90 (0.78 - 1.03) AUClast: 0.94 (0.87 - 1.00) AUCinf: 0.94 (0.88 - 1.01) (Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon allein. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2C8-Substraten sind unwahrscheinlich.
• +
• +Tabelle 6: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von Transportern
• +Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Kardiologie
• +Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Rosuvastatin Cmax: 2.01 (1.73 - 2.32) AUClast: 1.48 (1.33 - 1.64) AUCinf: 1.37 (1.18 - 1.59) (Leichte Hemmung von BCRP) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 % bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate hat. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate des Transporters BCRP sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erreichen.
• +Digoxin (0.25 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Digoxin Cmax: 1.20 (1.00 - 1.43) AUClast: 1.21 (1.14 - 1.29) AUCinf: 1.23 (1.16 - 1.31) (Keine klinisch relevante Wechselwirkung) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
• +
• +Tabelle 7: Interaktionen zwischen Midostaurin und oralen hormonellen Kontrazeptiva
• +Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Frauengesundheit
• +Monophasisches orales Kontrazeptivum: Ethinylestradiol (30 µg) + Levonorgestrel (150 µg) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Ethinylestradiol Cmax: 1.26 (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 (0.96 - 1.20) Levonorgestrel Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) Keine klinisch relevante Interaktion Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Anwendung von Midostaurin beeinträchtigt wird.
• +
• +In vitro Daten
• +Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sowie zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2.
• +Basierend auf in vitro Daten kann Midostaurin den bile salt export pump (BSEP) Transporter inhibieren, was zu einer erhöhten Lebertoxizität führen kann.
• +Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2J2) und/oder Transportersysteme (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 und MRP2) sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potentiellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potentiellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potenziellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potenziellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Midostaurin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
• +Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. «Interaktionen»).
• -Schwerwiegende UAEs traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UAE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• +Schwerwiegende UEs traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Die häufigste schwerwiegenden UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• -In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
• +In Tabelle 8 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
• -Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83. Sehr häufig
• +Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83 Sehr häufig
• -Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• +Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAEs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAEs beobachtet. Die Häufigkeit von UAEs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelereignisse während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• -In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
• +In Tabelle 9 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• +Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• +Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• -* Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAEs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• +*Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAEs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurde noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Das Potential zur QT Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
• -* Bezieht sich nur auf AML Indikation
• +*Bezieht sich nur auf AML Indikation
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahren) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
• +
• -L01XE10
• +L01EX10
• -Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (siehe Tabelle 6).
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024), und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten (siehe Tabelle 6).
• +Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (siehe Tabelle 10).
• +Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024), und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 6 Wirksamkeit von Rydapt bei AML
• -Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95 %-KI) P-Wert¥
• +Tabelle 10: Wirksamkeit von Rydapt bei AML
• +Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95 %-KI) P-Wert¥
• -1 Primärer Endpunkt. 2 Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) * Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung ¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +1Primärer Endpunkt. 2Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) *Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung ¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• -Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate. ORR). Die Ansprechraten wurden basierend auf den modifizierten Valent und Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechen von einem Lenkungsausschuss für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben ein. Das Ansprechen auf Rydapt ist in Tabelle 7 gezeigt. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 0.3 Monate (Bereich: 0.1 bis 3.7 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war bis zu 43 Monate.
• +Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate. ORR). Die Ansprechraten wurden basierend auf den modifizierten Valent und Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechen von einem Lenkungsausschuss für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben ein. Das Ansprechen auf Rydapt ist in Tabelle 11 gezeigt. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 0.3 Monate (Bereich: 0.1 bis 3.7 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war bis zu 43 Monate.
• -Tabelle 7 Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulationa
• +Tabelle 11: Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulation
• -Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potentielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• +Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potenzielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• -Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro-Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• +Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• -Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Es zeigte sich keine relevante Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin im Plasma bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich. Die Pharmakokinetik von Midostaurin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline nicht untersucht worden (Child-Pugh Klasse C).
• +Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin nach Einnahme von 50 mg zweimal täglich über 6 Tage und einer Einzeldosis von 50 mg an Tag 7 bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) sowie bei Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Die maximale Midostaurin-Konzentration wurde bei allen Gruppen zwischen 2 und 3 Stunden nach der Einnahme von einzelnen oder mehrfachen Dosen erreicht. Am Tag 1 betrug die AUC0-12 und die Cmax bei gesunden Probanden 8130 ng·h/ml bzw. 1206 ng/ml. Die AUC0-12 war bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung um 39 % bzw. 36 % verringert. Am Tag 7 betrug die AUCCtrough (Exposition unter der Ctrough-Kurve von Tag 1 bis Tag 7) bei gesunden Probanden 5410 ng·h/ml. Bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung war sie um 35 % bzw. 20 % vermindert. Die AUCtau war an Tag 7 um 28 % bzw. 20 % verringert.
• +Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung wies Midostaurin ein niedrigeres geometrisches Mittel von Cmax und AUCinf im Vergleich zur Kontrollgruppe auf (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30100 ng·h/ml). Die Cmax und AUCinf von Midostaurin verringerten sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörungen im Durchschnitt um 78 % bzw. 59 %.
• +Es zeigte sich keine Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Plasma bei Probanden mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich.
• -Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunkionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren
• -In einer Studie an 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol im Steady State mit einer einzelnen Rydapt Dosis zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1.8-fache Cmax-Erhöhung und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase 2 Studie in AML Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin Cmin im Steady State um das 2.09-Fache erhöhte. In der Induktionsphase der pivotalen AML-Studie (A2301) wo 62 % der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starke CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1.44-fache Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Das Potential zur QT Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
• -Kanzerogenität
• +Karzinogenität
• -In einer Studie zur prä-und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Die maternale systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Die maternale systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
• -Mai 2021
• +April 2022