• -Wirkstoff:
• -Hilfsstoffe:
• -Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129), Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot (E 129), Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (Schellack, Titandioxid (E 171), Propylenglycol, Simeticon).
• -Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF (E 133), Allurarot (E 129), Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (Schellack, Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid).
• -Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:
• -Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln
• -Reagila 1,5 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 1,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Weisses, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 1.5“.
• -Reagila 3 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 3 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Grünes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 3“.
• -Reagila 4,5 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 4,5 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Grünes, opakes Oberteil und grünes, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 4.5“.
• -Reagila 6 mg Hartkapseln:
• -Jede Hartkapsel enthält 6 mg Cariprazin (als Hydrochlorid).
• -Violettes, opakes Oberteil und weisses, opakes Unterteil mit dem Aufdruck „GR 6“.
• +Reagila 1,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).
• +Reagila 3 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot AC (E 129) 0,0003 mg, Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).
• +Reagila 4,5 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Allurarot AC (E 129) 0,0008 mg, Brillantblau FCF (E 133), Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Gelatine, weisse Tinte (enthält Schellack (E 904), Titandioxid (E 171), Propylenglykol, Simeticon).
• +Reagila 6 mg Hartkapseln: vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Brillantblau FCF (E 133), Allurarot AC (E 129) 0,0096 mg, Titandioxid (E 171), Gelatine, schwarze Tinte (enthält schwarzes Eisenoxid (E 172), Schellack (E 904), gereinigtes Wasser, Propylenglykol, Kaliumhydroxid).
• -Reagila ist ein atypisches Antipsychotikum, das indiziert ist zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.
• +Reagila ist ein atypisches Antipsychotikum, das indiziert ist zur Behandlung der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.
• -Dosierung
• +Schizophrenie
• -Anschliessend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Reagila und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Reagila sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik”).
• +Anschliessend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Reagila und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Reagila sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe „Pharmakokinetik”).
• -Bei der Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert, während Reagila gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Besondere Patientengruppen
• +Bei der Umstellung von Reagila auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert, während Reagila gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Vergessene Einnahme
• +Falls der Patient bzw. die Patientin eine Einnahme vergessen hat, muss er/sie diese so schnell wie möglich nachholen. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Einnahme übersprungen werden und die nächste Einnahme sollte nach dem regulären Einnahmeschema erfolgen. Es wird nicht empfohlen, eine doppelte Dosis einzunehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 bis 15) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reagila wurden bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 bis 15) nicht untersucht. Die Anwendung von Reagila wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe „Interaktionen“).
• +Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe „Interaktionen“).
• -In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurden bei Hunden Linsentrübungen/Katarakte festgestellt. In klinischen Studien mit Cariprazin wurden auch beim Menschen Linsenveränderungen und mehrere Fälle von Katarakt festgestellt (siehe Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinische Daten“). Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Cariprazin und diesen Fällen konnte nicht hergestellt werden. Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, sollten eine ophthalmologische Untersuchung erhalten und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.
• +In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurden bei Hunden Linsentrübungen/Katarakte festgestellt. In klinischen Studien mit Cariprazin wurden auch beim Menschen Linsenveränderungen und mehrere Fälle von Katarakt festgestellt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinische Daten“). Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Cariprazin und diesen Fällen konnte nicht hergestellt werden. Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, sollten eine ophthalmologische Untersuchung erhalten und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.
• -Reagila kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Reagila sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.
• +Reagila kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Reagila sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.
• -In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sollte Reagila bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sollte Reagila bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Reagila sowie mindestens 10 Wochen nach dem Behandlungsende äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte „Interaktionen“ und „Schwangerschaft/Stillzeit“). Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Reagila sowie mindestens 10 Wochen nach dem Behandlungsende äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe „Interaktionen“ und „Schwangerschaft/Stillzeit“).
• -Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika einschliesslich Reagila wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmässig das Gewicht überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Bei der Anwendung von atypischen Antipsychotika einschliesslich Reagila wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmässig das Gewicht überwacht werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot (E 129). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln mit Vorsicht angewendet werden.
• +Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Allurarot AC (E 129). Allurarot AC (E 129) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Reagila
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin
• -Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.
• +Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (Pgp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von Pgp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.
• -Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
• +Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Möglicher Einfluss von Reagila (Cariprazin) auf andere Arzneimittel
• +Einfluss von Cariprazin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-Inhibitor ist.
• +In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins Pgp, während Cariprazin ein intestinaler Pgp-Inhibitor ist.
• -Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.
• +Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen Pgp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von Pgp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.
• -Derzeit ist nicht bekannt, ob Reagila die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• +In einer Studie zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hatte eine 28-tägige Behandlung mit Cariprazin in einer Dosierung von 6 mg täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) gezeigt.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• -Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Cariprazin die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption
• +Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äusserst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• +Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“).
• -Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschliesslich Reagila) exponiert waren, besteht das Risiko für unerwünschte Wirkungen, u. a. extrapyramidale Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Diese Komplikationen waren unterschiedlichen Schweregrads. Während die Symptome in manchen Fällen selbstlimitierend waren, mussten die Neugeborenen in anderen Fällen intensivmedizinisch behandelt werden und für längere Zeit stationär bleiben. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Reagila (Cariprazin) oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Reagila unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Reagila (Cariprazin) oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Reagila unterbrochen werden.
• -Die Wirkung von Reagila auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an Ratten wurde die Fertilität bei männlichen Ratten nicht beeinflusst, jedoch in weiblichen Ratten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• +Die Wirkung von Reagila auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an Ratten wurde die Fertilität bei männlichen Ratten nicht beeinflusst, jedoch in weiblichen Ratten (siehe „Präklinische Daten“).
• -Reagila hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf sie keinen negativen Einfluss hat.
• +Reagila hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf sie keinen negativen Einfluss hat.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) dargestellt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigste unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Die Häufigkeit ist wie folgt anzugeben: „Sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (< 1/10, ≥ 1/100), „gelegentlich“ (< 1/100, ≥ 1/1‘000), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10‘000), „sehr selten“ (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach MedDRA-Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) dargestellt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +„sehr häufig“ (≥1/10)
• +„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• +„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• +„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• +„sehr selten“ (<1/10‘000)
• +„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +Schizophrenie
• +Das Sicherheitsprofil von Cariprazin wurde an etwa 2000 mit Cariprazin behandelten Patienten mit Schizophrenie in einer therapeutischen Dosierung von 1,5 mg bis 6 mg auf der Grundlage mehrerer klinischer Kurz- und Langzeitstudien untersucht.
• -Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, Dyslipidämie
• -Gelegentlich: Anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut, Diabetes mellitus
• +Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, Appetitsteigerung, Dyslipidämie
• +Gelegentlich:Anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut, Diabetes mellitus
• -Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Delirium, Depression, verminderte Libido, gesteigerte Libido, erektile Dysfunktion
• +Gelegentlich: Suizidales Verhalten, Delirium, Depression, verminderte Libido, gesteigerte Libido, Erektionsstörung
• -Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Dystonie4, sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen5
• +Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Dystonie4, extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen5
• -Häufig: Leberenzyme erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft/Stillzeit”)
• +Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit”)
• -5Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, anomaler Glabellareflex, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine (Rest-less-legs-Syndrom), Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit
• +5Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, anomaler Glabellareflex, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine (Restlesslegs-Syndrom), Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Reagila beobachtet (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Reagila wurden 16/6850 Kataraktfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,2 % über einen Zeitraum von bis zu 23 Monaten entspricht. Diese Katarakt-Fälle waren durch geringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen weitere beeinflussende Faktoren vor.
• +In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Reagila beobachtet (siehe „Präklinische Daten“). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Reagila wurden 16/6850 Kataraktfälle gemeldet, was einer Inzidenzrate von 0,2 % über einen Zeitraum von bis zu 23 Monaten entspricht. Diese Katarakt-Fälle waren durch geringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen weitere beeinflussende Faktoren vor.
• -In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/ Wirkungen“). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende Fälle von QT-Verlängerung unter Reagila beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF-Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Reagila und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.
• +In einer klinischen Prüfung zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Reagila im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe „Eigenschaften/ Wirkungen“). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende Fälle von QT-Verlängerung unter Reagila beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF-Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Reagila und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +
• -Behandlung einer Überdosierung
• +Behandlung
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX15
• -Wirkmechanismus
• -
• +N05AX15
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Klinische Wirksamkeit
• +Schizophrenie
• - Ausgangswert Mittelwert ± SD Veränderung Methode der kleinsten Quadrate (SE) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95%-KI) p-Wert
• + Ausgangswert Mittelwert ± SD Veränderung Methode der kleinsten Quadrate (SE) Behandlungsunterschied gegenüber Placebo (95%-KI) p-Wert
• -In einer klinischen Langzeitstudie wurde die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts untersucht. Bei allen Patienten (n = 751) der Intent-to-treat-Population kam es zu einer akuten Exazerbation der Schizophrenie und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen mit Cariprazin (3–9 mg) behandelt. Sie wurden dann während weiterer 12 Wochen mit der gleichen Dosis des Arzneimittels stabilisiert. Die Patienten, die dann in doppelblinder Weise randomisiert wurden (n = 200), setzten die Behandlung mit Cariprazin entweder fort oder erhielten ein Placebo, bis bei ihnen Anzeichen oder Symptome, die einem Rezidiv entsprechen, auftraten. Die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase (DBP) war variabel, mit einem Maximum von 72 Wochen und einem Minimum von 26 Wochen oder bis zur vorzeitigen Beendigung, einschliesslich eines Rezidiv-Ereignisses. Bis zum Ende der Studie kam es bei 47,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 24,8 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,001).
• +In einer klinischen Langzeitstudie wurde die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts untersucht. Bei allen Patienten (n = 751) der Intenttotreat-Population kam es zu einer akuten Exazerbation der Schizophrenie und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen mit Cariprazin (3–9 mg) behandelt. Sie wurden dann während weiterer 12 Wochen mit der gleichen Dosis des Arzneimittels stabilisiert. Die Patienten, die dann in doppelblinder Weise randomisiert wurden (n = 200), setzten die Behandlung mit Cariprazin entweder fort oder erhielten ein Placebo, bis bei ihnen Anzeichen oder Symptome, die einem Rezidiv entsprechen, auftraten. Die Dauer der doppelblinden Behandlungsphase (DBP) war variabel, mit einem Maximum von 72 Wochen und einem Minimum von 26 Wochen oder bis zur vorzeitigen Beendigung, einschliesslich eines Rezidiv-Ereignisses. Bis zum Ende der Studie kam es bei 47,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 24,8 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,001).
• -Absorption
• -Distribution
• -Metabolismus
• -Elimination
• -Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Niereninsuffizienz
• -Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden, einschliesslich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60–89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt. Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.
• -Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung”).
• -Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung��).
• -Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten) in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2.844 Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den 2.844 Patienten waren 933 weiblich (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.
• -Raucherstatus
• +Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden, einschliesslich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60–89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt. Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.
• +Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) untersucht (siehe „Dosierung/Anwendung��).
• +Ältere Patienten Geschlecht und ethnische Herkunft
• +Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten) in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2.844 Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den 2.844 Patienten waren 933 weiblich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.
• +Rauchen
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1jährigen Studie bei einem NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet. Der Mechanismus der adrenokortikalen Veränderungen ist vermutlich multifaktoriell und die Faktoren, die am wahrscheinlichsten dazu beitragen, sind generalisierter Stress (Ratten, Hunde), die pharmakologische Wirkung über den 5HT1A-Agonismus (Nagetiere) und/oder die Wirkung auf die Prolaktinregulation (Nagetiere) sowie die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel (alle Tierarten). Die Daten weisen nicht auf eine direkte Toxizität von Cariprazin auf die Nebenniere hin, und die in nichtklinischen Studien beobachteten Nebennierenveränderungen sind für den Menschen wahrscheinlich von geringer Relevanz. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren.
• +Genotoxizität
• +Kanzerogenität
• +Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1-jährigen Studie bei einem NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2-fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren.
• +Reproduktionstoxizität
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Recordati AG
• -6340 Baar
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -März 2018
• +September 2023