• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Lactose (wasserfrei) 168 mg, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
• +Lactose 168 mg, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 4.54 mg Natrium), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
• -Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -250 mg Filmtabletten
• -Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten (ca. 17 mm lang und 7,5 mm breit) mit Prägung ‘T-E‘ auf der einen und ‘250‘ auf der anderen Seite.
• +Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b)
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Nierenfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Ältere Patienten
• +Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
• -In klinischen Studien wurde bei einigen mit Telotristat oder Placebo behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen depressiven Störungen und Telotristat wurde nicht nachgewiesen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.
• +In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde bei einigen mit Telotristat
• +behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.
• -Xermelo enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Xermelo enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +
• -Effekt anderer Arzneimittel auf Xermelo
• -Kurzwirkendes Octreotid
• -Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, seinem aktiven Metaboliten (siehe „Pharmakokinetik“). Kurzwirkendes Octreotid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Behandlung mit kurzwirkendem Octreotid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.
• -Carboxylesterase (CES)-Inhibitoren
• -Loperamid verursachte eine <30 %ige Abnahme der Bildung von Telotristat (aktiver Metabolit) in vitro (siehe „Pharmakokinetik“). In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken.
• -Säurehemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatethyl mit Säurehemmern (Omeprazol und Famotidin) zeigte, dass die AUC von Telotristatethyl um das 2-3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten LP-778902 unverändert war. Da Telotristatethyl um das >25-Fache weniger aktiv als LP-778902 ist und schnell in LP-778902 umgewandelt wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Xermelo zusammen mit Säurehemmern angewendet wird.
• -Effekt von Xermelo auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Xermelo auf andere Arzneimittel
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Carboxylesterase 2 (CES2) Substrate
• +Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo kann die Exposition von Arzneimitteln, die CES2-Substrate sind, verändern (z.B. Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin und Flutamid) (siehe „Pharmakokinetik“). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, überwachen Sie den Patienten hinsichtlich verminderter Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Xermelo
• +Kurzwirkendes Octreotid
• +Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, seinem aktiven Metaboliten (siehe „Pharmakokinetik“). Kurzwirkendes Octreotid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Behandlung mit kurzwirkendem Octreotid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.
• +Carboxylesterase 2 (CES2)-Inhibitoren
• +Loperamid hemmte in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 µM. In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemässig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition oder Sicherheitsbedenken.
• +Säurehemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatethyl mit Säurehemmern (Omeprazol und Famotidin) zeigte, dass die AUC von Telotristatethyl um das 2-3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten LP-778902 unverändert war. Da Telotristatethyl um das >25-Fache weniger aktiv als LP-778902 ist und schnell in LP-778902 umgewandelt wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Xermelo zusammen mit Säurehemmern angewendet wird.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Xermelo bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• +Tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel „Präklinische Daten“).
• +Xermelo darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Telotristat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Xermelo hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach Anwendung von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression, depressive Verstimmung
• +
• -Gelegentlich: Fäkalomb
• +Gelegentlich: Fäkalomb, Darmverschluss
• -Sehr häufig: Müdigkeit (12.5%)
• -Häufig: Pyrexie, Periphere Ödeme,
• +Sehr häufig: Müdigkeit (11.5%)
• +Häufig: Pyrexie, Periphere Ödeme
• -In doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (n=70), waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
• +In doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien, (n=70), waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter oder mässiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
• -Symptome
• +Anzeichen und Symptome
• -Behandlung einer Überdosierung
• +Behandlung
• -ATC-Code: A16AX15
• +ATC-Code
• +A16AX15
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• -Die Wirksamkeit von Telotristatethyl 250 mg wurde durch eine signifikant grössere Abnahme (p<0,001) der Stuhlfrequenz im Vergleich zu Placebo gezeigt, gemittelt über 12 Wochen. Die über 12 Wochen gemittelte, mittlere Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge lag bei -1,4 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe vs. -0,6 in der Placebo-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede waren auch bei der Abnahme der Stuhlfrequenz in Woche 12, bei der Prozentzahl der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen und der Abnahme der 24-Stunden-Urin-5-HIES-Ausscheidung in Woche 12 zu sehen.
• +Die Wirksamkeit von Telotristatethyl 250 mg wurde durch eine signifikant grössere Abnahme (p<0,001) der Stuhlfrequenz im Vergleich zu Placebo gezeigt, gemittelt über 12 Wochen. Die über 12 Wochen gemittelte, mittlere Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge lag bei -1,4 in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe vs. -0,6 in der Placebo-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede waren auch bei der Abnahme der Stuhlfrequenz in Woche 12, bei der Prozentzahl der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen und der Abnahme der 24-Stunden-Urin-5-HIES-Ausscheidung in Woche 12 zu sehen.
• -Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug zum Ausgangszeitpunkt 92,6 mg/24 Stunden in der 250mg-Gruppe (N=42) und 81,0 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=44). In der Woche 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung +14,4 % in der Placebo-Gruppe vs. -42,3 % in der 250-mg-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert.
• +Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug zum Ausgangszeitpunkt 92,6 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=42) und 81,0 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=44). In der Woche 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung +14,4 % in der Placebo-Gruppe vs. -42,3 % in der 250-mg-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert.
• -Wechselwirkungen
• -In vitro zeigte Loperamid (CES2-Inhibitor) einen mässigen Effekt auf den Metabolismus von Telotristatethyl, wodurch die Bildung von Telotristat um <30 % (siehe „Interaktionen“) verringert wurde. In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 6,4 µM.
• +Obwohl Loperamid in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 μM hemmte und die Bildung von Telotristat um <30 % verringerte, zeigte eine Populations-PK-Analyse klinischer Studiendaten keine signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition (siehe „Interaktionen“). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 0,56 µM, während Telotristat das Enzym nicht inhibierte.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -��ltere Menschen
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörung
• +Leberfunktionsst��rungen
• +Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3- bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Eine weitere Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz (AUCt und Cmax) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 317,0 % und 529,5 % erhöht. Die Exposition (AUCt0-last, AUCinf und Cmax) gegenüber ihrem aktiven Metaboliten war im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 497 %, 500 % und 217 % erhöht. Der Anstieg war jeweils statistisch signifikant. Die erhöhte Exposition sowohl gegenüber der Ausgangssubstanz als auch dem aktiven Metaboliten stimmen mit dem Trend überein, der zuvor bei Personen mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten jedoch erhöht; z. B. war die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 16,0 Stunden, verglichen mit 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Aufgrund der 5,0-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) und der erhöhten Halbwertszeit des aktiven Metaboliten kann eine signifikante Erhöhung der Exposition dieses Metaboliten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn die Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wird. Die Anwendung von Telotristatetiprat wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Leberfunktionsst��rung
• -Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Eine weitere Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz (AUCt und Cmax) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 317,0 % und 529,5 % erhöht. Die Exposition (AUCt0-last, AUCinf und Cmax) gegenüber ihrem aktiven Metaboliten war im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 497 %, 500 % und 217 % erhöht. Der Anstieg war jeweils statistisch signifikant. Die erhöhte Exposition sowohl gegenüber der Ausgangssubstanz als auch dem aktiven Metaboliten stimmen mit dem Trend überein, der zuvor bei Personen mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten jedoch erhöht; z. B. war die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 16,0 Stunden, verglichen mit 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Aufgrund der 5,0-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) und der erhöhten Halbwertszeit des aktiven Metaboliten kann eine signifikante Erhöhung der Exposition dieses Metaboliten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn die Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wird. Die Anwendung von Telotristatetiprat wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +��ltere Patienten
• +Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Telotristatetiprat war in vitro im Ames-Test und im Chromosomenaberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) und in vivo im Mikrokerntest an Ratten nicht mutagen und nicht klastogen. Der aktive Metabolit LP-778902 war in den beiden Invitro-Genotoxizitätstests ebenfalls negativ.
• +Telotristatetiprat war in vitro im Ames-Test und im Chromosomenaberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) und in vivo im Mikrokerntest an Ratten nicht mutagen und nicht klastogen. Der aktive Metabolit LP-778902 war in den beiden In-vitro-Genotoxizitätstests ebenfalls negativ.
• -Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -In embryofötalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen hatte Telotristatetiprat keine schädlichen Effekte auf die embryo-fötale Entwicklung bis zu Dosen von 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Dies entspricht systemischen Expositionen, die 7,2-fach (Ratte) und 3,7-fach (Kaninchen) höher liegen als die geschätzte humane Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Kaninchen wurden bei Dosen von ≥250 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten (frühe und späte Resorptionen), eine verminderte Anzahl von lebenden Föten sowie eine Abnahme des fötalen Gewichts bei 500 mg/kg/Tag in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die mütterliche und embryofötale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 3,7-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.
• +In embryo-fötalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen hatte Telotristatetiprat keine schädlichen Effekte auf die embryo-fötale Entwicklung bis zu Dosen von 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Dies entspricht systemischen Expositionen, die 7,2-fach (Ratte) und 3,7-fach (Kaninchen) höher liegen als die geschätzte humane Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Kaninchen wurden bei Dosen von ≥250 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten (frühe und späte Resorptionen), eine verminderte Anzahl von lebenden Föten sowie eine Abnahme des fötalen Gewichts bei 500 mg/kg/Tag in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die mütterliche und embryo-fötale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 3,7-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.
• -Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -November 2019
• +August 2020