• -Es wurden keine spezifischen Studien für Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar.
• -Die Anwendung von Telotristat wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf Anzeichen einer verminderten Verträglichkeit zu überwachen.
• +Die Einnahme von Xermelo wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR <15 ml/min, dialysepflichtig), da die Wirksamkeit und Sicherheit von Xermelo in diesen Patienten nicht nachgewiesen wurde.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen da keine Daten vorliegen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatethyl mit Säurehemmern (Omeprazol) und Famotidin) zeigte, dass die AUC von von Telotristatethyl um das 2-3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten LP-778902 unverändert war. Da Telotristatethyl um das >25-Fache weniger aktiv als LP-778902 ist und schnell in LP-778902 umgewandelt wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Xermelo zusammen mit Säurehemmern angewendet wird.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatethyl mit Säurehemmern (Omeprazol und Famotidin) zeigte, dass die AUC von Telotristatethyl um das 2-3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten LP-778902 unverändert war. Da Telotristatethyl um das >25-Fache weniger aktiv als LP-778902 ist und schnell in LP-778902 umgewandelt wird, sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Xermelo zusammen mit Säurehemmern angewendet wird.
• -Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Gamma-Glutamyl-Tansferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.
• +Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Übelkeit (17,9%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mässiger Intensität. Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzena
• +Sehr häufig: Abdominalschmerzena, Übelkeit
• -aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)
• +Gelegentlich: FäkalomC
• +aAbdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen)c Fäkalom wurde in einer klinischen Studie nur bei einer Dosis von 500 mg tid (2-Fache der empfohlenen Dosis) beobachtet
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• +Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
• -Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
• +Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender
• +SSA-Therapie beobachtet.
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden, weniger als 1 % im Urin.
• +Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden.
• +Telotristatethyl und Telotristat werden nach oraler Verabreichung nur zu einem geringen Teil über die Niere ausgeschieden (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin nachgewiesen).
• +Nach oraler Gabe einer 250-mg-Telotristatethyl-Einzeldosis lagen die Urinkonzentrationen von Telotristatethyl bei gesunden Probanden nahe oder unterhalb der Bestimmungsgrenze (<0,1 ng/ml). Die renale Clearance von Telotristat betrug 0,126 l/h.
• -Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N=11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (%CV=72%). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46; N=16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %).
• +Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N=11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV=72 %). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46; N=16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %).
• -Der Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine spezifische Studie durchgeführt.
• -Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance der Ausgangssubstanz oder ihres aktiven Metaboliten beeinflusst, da für Telotristatethyl nach oraler Gabe eine geringe renale Ausscheidung gezeigt wurde (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden). Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da nur begrenzt Daten verfügbar sind.
• -Telotristat wurde bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse benötigen, nicht untersucht.
• +Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 250 mg Telotristatethyl zu untersuchen. Acht Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen [eGFR ≤40 ml/min am Tag vor der Dosisgabe], und acht gesunde bis leicht eingeschränkte Testpersonen [eGFR ≥83 ml/min am Tag vor der Dosisgabe] waren in diese Studie eingeschlossen.
• +Bei den Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine Erhöhung (1,3-fach) der Spitzenkonzentration Cmax von Telotristatethyl und eine Erhöhung (< 1,52-fach) der Plasmaexposition (AUC) und Cmax des aktiven Metaboliten Telotristat im Vergleich zu gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen beobachtet.
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg wurde von Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung gut vertragen.
• +Insgesamt führte eine schwere bis moderate Nierenfunktionsstörung nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung des PK- oder Sicherheits-Profils von Telotristatethyl und seinem Metaboliten Telotristat. Daher scheint eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen, nicht erforderlich. Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf Anzeichen einer verminderten Verträglichkeit zu überwachen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR <15 ml/min/1,73 m²; dialysepflichtig), nicht nachgewiesen.
• -In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen, die mit einer Einzeldosis von 500 mg durchgeführt wurde, waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.
• +In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen die mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.
• -Eine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• +Eine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht abgeschlossen
• -Dezember 2018
• +September 2019