• -Ribociclib als Ribociclibsuccinat
• +Ribociclib als Ribociclibsuccinat.
• -In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 21 Todesfälle während der Behandlung (2,0%) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0%) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet. Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1%), akutes Atmungsversagen (1-mal) (0,1%) und plötzlicher Tod (im Zusammenhang mit Hypokaliämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2) (1-mal) (0,1%).
• +In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 21 Todesfälle während der Behandlung (2,0%) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0%) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet. Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1%), akutes Atmungsversagen (1-mal) (0,1%) und plötzlicher Tod (bei einem Patienten, der eine Hypokaliämie vom Grad 3 und eine QT-Verlängerung vom Grad 2 aufwies, die beide 10 Tage vor dem Ereignis gemeldet worden waren und sich am selben Tag auf Grad 1 verbessert hatten) (1-mal) (0,1%).
• -Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (eGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate aGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurden bisher keine Karzinoginese-Studien mit Ribociclib durchgeführt.
• +Ribociclib wurde in einer Studie über 2 Jahre an Ratten auf Karzinogenität untersucht.
• +Die orale Verabreichung von Ribociclib über 2 Jahre führte in Dosen ≥ 300 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulärer bzw. Plattenepithelhyperplasie im Uterus/Gebärmutterhals bei weiblichen Ratten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in der Schilddrüse bei männlichen Ratten. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 1,2- bzw. 1,4-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erzielt wurde. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 2,2- bzw. 2,5-Fache der Exposition, die bei Patienten mit einer Dosis von 400 mg/Tag erzielt wurde.
• +Weitere, nicht-neoplastische proliferative Veränderungen umfassten ein vermehrtes Auftreten von fokalen Veränderungen in der Leber (basophile und klarzellige Leberfoci) und eine Hyperplasie der interstitiellen (Leydig-)Zellen des Hodens (Leydig-Zell-Hyperplasie) bei männlichen Ratten bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.
• +Die Folgen der bei Ratten beobachteten neoplastischen Veränderungen für den Menschen sind unklar.
• -Mai 2021.
• +August 2021