• +Bavencio wird angewendet als Monotherapie zur Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), deren Erkrankung unter einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Infusionsbedingte Reaktionen Infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder Grad 2 Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit um 50% herabsetzen
• +Infusionsbedingte Reaktionen Infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder Grad 2 Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit um 50 % herabsetzen
• +Pankreatitis Vermutete Pankreatitis Aufschieben
• +Bestätigte Pankreatitis Dauerhaft absetzen
• +Myokarditis Vermutete Myokarditis Aufschieben
• +Bestätigte Myokarditis Dauerhaft absetzen
• +
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich Myokarditis, Pankreatitis, Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom, Guillain-Barré Syndrom) Bei einem der folgenden Ereignisse: ·Klinische Anzeichen oder Symptome vom Grad 2 oder Grad 3 einer oben nicht beschriebenen immunvermittelten Nebenwirkung. Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• +Hautreaktionen Ausschlag Grad 3 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• +Ausschlag Grad 4 oder rezidivierender Ausschlag Grad 3 oder bestätigtes Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse Dauerhaft absetzen
• +Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom, Guillain-Barré Syndrom) Bei einem der folgenden Ereignisse: ·Klinische Anzeichen oder Symptome vom Grad 2 oder Grad 3 einer oben nicht beschriebenen immunvermittelten Nebenwirkung. Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
• -Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar.
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar.
• +Immunvermittelte Pankreatitis
• +Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschliesslich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• +Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Pankreatitis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Pankreatitis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Immunvermittelte Myokarditis
• +Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Myokarditis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Wenn nach 24stündiger Kortikosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +
• -Bei weniger als 1% der Patienten wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myokarditis einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang und Guillain-Barré Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei weniger als 1 % der Patienten wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom und Guillain-Barré Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Hepatotoxizität (in Kombinationstherapie)
• +Bei Patienten, die Bavencio in Kombinationstherapie (nicht zugelassen) erhielten, trat eine Hepatotoxizität mit ALT- und AST-Erhöhungen 3. und 4. Grades häufiger auf als im Vergleich zur Monotherapie mit Bavencio zu erwarten war (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom Grad ≥2 sollte der Einsatz von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden.
• -Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50% gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50% niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Am häufigsten ist Bavencio mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten).
• -Die Sicherheit von Bavencio wurde bei 1738 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.
• -In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio Ermüdung (32.4%), Übelkeit (25.1%), Diarrhö (18.9%), verminderter Appetit (18.4%), Obstipation (18.4%), infusionsbedingte Reaktionen (17.1%), erniedrigtes Gewicht (16.6%) und Erbrechen (16.2%).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (6.0%), Dyspnoe (3.9%) und Abdominalschmerzen (3.0%). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.
• +Bavencio ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten).
• +Die Sicherheit von Bavencio als Monotherapie wurde bei 2082 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.
• +In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio als Monotherapie Ermüdung (30.0 %), Übelkeit (23.6 %), Diarrhö (18.5 %), Obstipation (18.1 %), verminderter Appetit (17.6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15.9 %), Erbrechen (15.6 %) und erniedrigtes Gewicht (14.5 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (5.6 %), Hypertonie (3.9 %), Hyponatriämie (3.6 %), Dyspnoe (3.5 %) und Abdominalschmerzen (2.6 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.
• -In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die für 88 Patienten mit metastasiertem MCC berichtet wurden, die in Studie 003 10 mg/kg Bavencio erhielten, sowie Nebenwirkungen, die für 1650 Patienten in Studie 001 berichtet wurden.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0.1%, <1%; selten ≥0.01%, <0.1%; sehr selten <0.01%.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio in den klinischen Studien 003 und 001
• +In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die unter Bavencio (alle 2 Wochen 10 mg/kg) bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC und Patienten aus weiteren Studien auftraten.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0.1 %, < 1 %; selten ≥0.01 %, < 0.1 %; sehr selten < 0.01 %.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig Harnwegsinfektion
• +Selten Pustulöser Ausschlag*, +
• -Sehr häufig Anämie (15%)
• -Häufig Lymphopenie
• -Gelegentlich Thrombozytopenie, Eosinophilie§
• +Sehr häufig Anämie (13 %)
• +Häufig Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Selten Eosinophilie+
• -Gelegentlich Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktion, Allergie vom Soforttyp I
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit
• +Selten Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit
• -Häufig Hypothyreose*
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz*, Hyperthyreose*, Thyroiditis*, Immunthyroiditis*, akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, autoimmune Hypothyreose*, Hypopituitarismus*
• +Häufig Hypothyreose*, Hyperthyreose*
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz*, Autoimmunthyreoiditis*, Thyreoiditis*, autoimmune Hypothyreose*
• +Selten akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, Hypopituitarismus*, Hypophysitis*, +
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (18%), erniedrigtes Gewicht (17%)
• -Gelegentlich Diabetes mellitus*, Diabetes mellitus Typ 1*
• +Sehr häufig verminderter Appetit (19 %), erniedrigtes Gewicht (15 %)
• +Häufig Hyponatriämie
• +Gelegentlich Hyperglykämie*, Diabetes mellitus*
• +Selten Diabetes mellitus Typ 1*
• -Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom*
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11 %)
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Myasthenia gravis*, myasthenes Syndrom*
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom*, Miller-Fisher-Syndrom*
• -Gelegentlich Uveitis*
• +Selten Uveitis*
• -Selten Myokarditis*
• +Gelegentlich Myokarditis*
• -Häufig Hypertonie, Hypotonie
• +Sehr häufig Hypertonie (17 %)
• +Häufig Hypotonie
• -Sehr häufig Husten (14%), Dyspnoe (13%)
• -Häufig Pneumonitis*
• +Sehr häufig Husten (16 %), Dyspnoe (14 %)
• +Häufig Pneumonitis*, Dysphonie+
• +Selten interstitielle Lungenerkrankung*
• -Sehr häufig Übelkeit (25%), Diarrhö (19%), Obstipation (18%), Erbrechen (16%), Abdominalschmerz (14%)
• +Sehr häufig Diarrhö (27 %), Übelkeit (26 %), Obstipation (18 %), Erbrechen (16 %), Abdominalschmerzen (14 %)
• -Gelegentlich Kolitis*, autoimmune Kolitis*, Enterokolitis*, Pankreatitis*, Ileus
• +Gelegentlich Ileus, Kolitis*
• +Selten Pankreatitis*, autoimmune Kolitis*, Enterokolitis*, Autoimmunpankreatitis*, Enteritis*, Proktitis*, nekrotisierende Pankreatitis*, +
• -Häufig Gamma-glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Gelegentlich Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT)*, erhöhte Aspartataminotransferase (AST)*, erhöhte Transaminasen*, autoimmune Hepatitis*, akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis*
• +Häufig Gamma-glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, erhöhte Alanin-aminotransferase (ALT)*, erhöhte Aspartat-aminotransferase (AST)*
• +Gelegentlich Autoimmune Hepatitis*, Hepatotoxizität*, erhöhte Transaminasen*
• +Selten akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis*, abnormale Leberfunktion*, +, immunvermittelte Hepatitis*, +, Lebererkankung*, +
• -Häufig Ausschlag*, Pruritus*, makulopapulöser Ausschlag*, trockene Haut
• -Gelegentlich Ausschlag mit Juckreiz*, Erythem*, generalisierter Ausschlag*, Psoriasis*, erythematöser Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser Ausschlag*, Dermatitis exfoliativa*, Erythema multiforme*, Pemphigoid*, generalisierter Pruritus*, Ekzem, Dermatitis
• +Häufig Pruritus*, Ausschlag*, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Ekzem, makulo-papulöser Ausschlag*
• +Gelegentlich Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz*, Psoriasis*, Erythem*, erythematöser Ausschlag*, generalisierter Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser Ausschlag*, generalisierter Pruritus*
• +Selten Erythema multiforme*, Purpura*, Vitiligo*, Dermatitis exfoliativa*, Pemphigoid*, psoriasiforme Dermatitis*, Medikamentenausschlag*, Lichen planus*
• -Sehr häufig Rückenschmerzen (12%), Arthralgie (10%)
• +Sehr häufig Rückenschmerzen (14 %), Arthralgie (13 %)
• -Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*, Myositis*
• +Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*, Myositis*, rheumatoide Arthritis*
• +Selten Arthritis*, Polyarthritis*, Oligoarthritis*
• -Gelegentlich Tubulo-interstitielle Nephritis*
• +Gelegentlich Nierenversagen*, Nephritis*
• +Selten Akute Nierenschädigung*, +, tubulo-interstitielle Nephritis*
• -Sehr häufig Ermüdung (32%), Fieber (14%), peripheres Ödem (12%)
• -Häufig Asthenie, Schüttelfrost, Influenza-ähnliche Erkrankung
• -Gelegentlich Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom*
• +Sehr häufig Ermüdung (32 %), Fieber (14 %), peripheres Ödem (11 %), Asthenie (11 %), Schüttelfrost (11 %)
• +Häufig Influenza-ähnliche Erkrankung
• +Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom*
• +Gelegentlich Thyreotropin im Blut erhöht*
• +Selten Thyreotropin im Blut erniedrigt*, +, Thyroxin frei erniedrigt*, Leberfunktionstest erhöht*, +
• +
• -Sehr häufig Infusionsbedingte Reaktion (17%)
• +Sehr häufig infusionsbedingte Reaktion (15 %)
• -§ Reaktion nur in Studie EMR 100070-003 (Teil B) nach dem Stichtag der Datenerhebung für die gepoolte Analyse beobachtet, die Häufigkeit wurde daher geschätzt
• ++ Identifiziert als Nebenwirkung in Avelumab-Studien zu nicht zugelassenen Indikationen.
• -Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 1650 Patienten aus Studie 001 und 88 Patienten aus Studie 003, die Bavencio erhalten haben (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils).
• +Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 2571 Patienten, einschliesslich 1650 Patienten aus Studie 001, 88 Patienten aus Studie 003, 344 Patienten aus Studie B9991001 und 489 Patienten aus weiteren Studien, die Bavencio erhalten hatten (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils).
• +In Studie B9991001 traten die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen häufiger als im gesamten Sicherheitspool auf: immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen (12.2 %), immunvermittelter Rash (10.2 %), immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion (1.7 %).
• +
• -Insgesamt entwickelten 1.2% (21/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (0.1%) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades bei lag 1 (0.1%) Patient vor und bei 5 (0.3%) Patienten eine 3. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2.5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 7 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 4+ Monate).
• -Bavencio wurde bei 0.3% (6/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 21 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 17 (81%) der 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 8 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 12 (57%) der 21 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 1.2 % (31/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als 0.1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades lag bei 1 (weniger als 0.1 %) Patient vor und bei 6 (0.2 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2.7 Monate (Spanne: 3 Tage bis 13.8 Monate). Die mediane Dauer betrug 8.1 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 7.9 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.4 % (9/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 24 (77.4 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 22.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 20 (64.5 %) der 31 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 0.9% (16/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0.1%) Patienten tödlich, und bei 11 (0.6%) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 3.2 Monate (Spanne: 1 Woche bis 15 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 7.4+ Monate).
• -Bavencio wurde bei 0.5% (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. Alle 16 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (94%) der 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 14 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.5 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 9 (56%) der16 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 2.0 % (52/2571) der Patienten eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0.1 %) Patienten tödlich. Bei 34 (1.3 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor und eine immunvermittelte Hepatitis 4. Grades lag bei 3 (0.1 %) Patienten vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 2.8 Monate (Spanne: 9 Tage bis 14.8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8.9 Monate).
• +Bavencio wurde bei 1.4 % (36/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. 51 (98.1 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 48 (92.3 %) der 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 10.2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 39 (75.0 %) der 52 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 1.5% (26/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 7 (0.4%) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2.1 Monate (Spanne: 2 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 6 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate).
• -Bavencio wurde bei 0.5% (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 26 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (58%) der 26 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 18 (70%) der 26 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 1.7 % (44/2571) der Patienten eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 19 (0.7 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2.7 Monate (Spanne: 2 Tage bis 14.0 Monate). Die mediane Dauer betrug 3.9 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.5 % (13/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 44 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31 (70.5 %) der 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4.6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 32 (72.7 %) der 44 Patienten abgeklungen.
• +Immunvermittelte Pankreatitis
• +Insgesamt entwickelten 0.2 % (4/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pankreatitis, darunter 1 (weniger als 0.1 %) Fall mit tödlichem Ausgang.
• +Bei 1 (< 0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Pankreatitis 3. Grades vor, und ein Patient hatte eine immunvermittelte Pankreatitis 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pankreatitis betrug 2.1 Monate (Spanne: 42 Tage bis 3.9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.1 Monate (Spanne: 7 Tage bis 2.6 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.2 % (4/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pankreatitis abgesetzt. Alle 4 Patienten mit immunvermittelter Pankreatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 3 (75.0 %) der 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 2.1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pankreatitis bei 2 (50.0 %) der 4 Patienten abgeklungen.
• +Immunvermittelte Myokarditis
• +Insgesamt entwickelten 0.1 % (3/2571) der Patienten eine immunvermittelte Myokarditis, darunter 2 (0.1 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.
• +Bei 1 (< 0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Myokarditis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Myokarditis betrug 29 Tage (Spanne: 27 Tage bis 29 Tage). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis 5.6 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.1 % (3/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Myokarditis abgesetzt. 2 (66.7 %) Patienten mit immunvermittelter Myokarditis wurden mit Kortikosteroiden behandelt (alle hochdosierte) für eine mediane Dauer von 9.8 Monaten (Spanne: 13 Tage bis 19.2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Myokarditis bei keinem der 3 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 6% (98/1738) der Patienten in den klinischen Studien immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 90 (5%) Patienten mit einer Hypothyreose, 7 (0.4%) Patienten mit einer Hyperthyreose und 4 (0.2%) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0.2%) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2.8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 13 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis mehr als 26 Monate).
• -Bavencio wurde bei 0.1% (2/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 7 (7%) der 98 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 10.2 % (261/2571) der Patienten immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 238 (9.3 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 40 (1.6 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 14 (0.5 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 6 (0.2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2.8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 19.4 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 3 Tage bis mehr als 27.6 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.2 % (5/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 29 (11.1 %) der 261 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 0.5% (8/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 1 (0.1%) Patient eine Erkrankung 3. Grades vor.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 6 Monate).
• -Bavencio wurde bei 0.1% (2/1738) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Alle 8 Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 4 (50%) der 8 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) mit anschliessendem Ausschleichen für eine mediane Dauer von 1 Tag (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 0.8 % (20/2571) der Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0.1 %) Patienten eine Erkrankung 3. Grades vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 3.6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8.7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 15.5 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.1 % (2/2571) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. 19 (95.0 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 7 (35.0 %) der 19 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) für eine mediane Dauer von 5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 7 (35.0 %) Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.
• -Bei 0.1% (2/1738) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Darunter waren zwei Reaktionen 3. Grades, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führten.
• +Bei 0.4 % (10/2571) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Bei 6 (0.2 %) Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 2.6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18.7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 14.0 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.1 % (3/2571) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (20 %) der Patienten abgeklungen.
• -Bei 0.1% (1/1738) der mit Bavencio behandelten Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führte.
• +Bei 0.4 % (9/2571) der Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf. Bei 3 (0.1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nephritis betrug 1.9 Monate (Spanne: 2.9 Wochen bis 21.9 Monate). Die mediane Dauer betrug 6.1 Monate (Spanne: 4 Tage bis 6.1 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0.2 % (4/2571) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Alle 9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Kortikosteroiden behandelt. 8 (88.9 %) dieser 9 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Dauer von 2.1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 2.8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 5 (55.6 %) der Patienten abgeklungen.
• -Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1558 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar; 64 (4.1%) wurden positiv getestet. Auf der Grundlage verfügbarer Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt.
• +Wie alle therapeutischen Proteine kann auch Avelumab potentiell eine Immunantwort auslösen. Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1627 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar und 96 (5.9 %) wurden positiv getestet. Bei positiv auf neutralisierende Antikörper getesteten Patienten kann ein erhöhtes Risiko infusionsbedingter Reaktionen bestehen (etwa 40 % bei Patienten, die jemals positiv getestet wurden, bzw. 25 % bei Patienten, die noch nie positiv getestet wurden).
• +Eine andere ADA-Methode zur Beurteilung therapiebedingter ADA bei Patienten unter Behandlung mit Avelumab wurde in der Studie B9991001 eingesetzt. Von den 344 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) erhielten, waren 325 hinsichtlich therapiebedingter ADA auswertbar; 62 (19.1 %) wurden positiv getestet.
• +Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, hatten eine erniedrigte systemische Avelumab Exposition (siehe Pharmakokinetik).
• +Auf Grundlage der verfügbaren Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt.
• -Von den 88 Patienten waren 65 (74%) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92%) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56%) und 39 (44%) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.
• -In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33.0% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 23.3, 43.8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76%) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.
• +Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.
• +In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33.0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 23.3, 43.8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.
• -Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93% (95%-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71% (95%-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67% (95%-KI: 46, 81).
• -Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40% (95%-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29% (95%-KI: 19, 39), 29% (95%-KI: 19, 39) resp. 26% (95%-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50% (95%-KI: 39, 60), 39% (95%-KI: 29, 49) resp. 36% (95%-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.
• +Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93 % (95 %-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71 % (95 %-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67 % (95 %-KI: 46, 81).
• +Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40 % (95 %-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29 % (95 %-KI: 19, 39), 29 % (95 %-KI: 19, 39) resp. 26 % (95 %-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50 % (95 %-KI: 39, 60), 39 % (95 %-KI: 29, 49) resp. 36 % (95 %-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.
• -Von 74 Patienten waren 51 (69%) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66%) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69%) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31%) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.
• -Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62.1% (95%-KI: 42.3; 79.3), wobei für 4 (14%) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48%) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95%-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1.2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8.3 Monaten.
• -Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9.1 Monaten (95%-KI: 1.9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67% (95%-KI: 48, 80).
• -Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18%) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33%) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61% (95%-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89% (95%-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.
• +Von 74 Patienten waren 51 (69 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66 %) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31 %) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.
• +Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62.1 % (95 %-KI: 42.3, 79.3), wobei für 4 (14 %) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48 %) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95 %-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1.2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8.3 Monaten.
• +Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9.1 Monaten (95 %-KI: 1.9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67 % (95 %-KI: 48, 80).
• +Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18 %) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33 %) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61 % (95 %-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89 % (95 %-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.
• +Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (Studie B9991001)
• +Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab erfolgte in Studie B9991001, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Studie an 700 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Erkrankung unter 4 - 6 Zyklen einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin plus Gemcitabin nicht fortgeschritten war. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem sonstigen medizinischen Zustand, der eine Immunsuppression erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach bestem Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Erkrankung [SD, Stable Disease]) und Metastasierungsort (viszeral vs. nicht viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden (1:1) randomisiert und erhielten entweder einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein. Die Behandlung mit Avelumab wurde frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie begonnen.
• +Die Behandlung mit Avelumab wurde fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Krankheit, definiert anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) und festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR), oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Avelumab-Gabe war auch über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfers von der Behandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte in der Ausgangslage (Baseline) sowie 8 Wochen nach Randomisierung, dann bis einschliesslich Monat 12 nach der Randomisierung alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten bestätigten Krankheitsprogression laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1.
• +Baseline-Merkmale waren medianes Lebensalter 69 Jahre (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 77 % männlich, 67 % Kaukasier, ECOG PS 0 (61 %) oder 1 (39 %) in beiden Armen.
• +Für die Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 % Carboplatin plus Gemcitabin und 6 % Cisplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin (d.h. diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen beider Kombinationen). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war CR oder PR (72 %) oder SD (28 %). Die Metastasierungsorte vor der Chemotherapie waren viszeral (55 %) oder nicht viszeral (45 %). 51 % der Patienten hatten PD-L1-positive Tumore. 6 % der Patienten im Arm mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten im Arm mit ausschliesslich BSC erhielten nach Absetzen der Behandlung einen weiteren PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS) bei allen randomisierten Patienten und bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1 war ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt. Die Wirksamkeitsendpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach 4 bis 6 Zyklen der platinbasierten Induktionschemotherapie gemessen.
• +Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positiv war definiert als PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.
• +Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS bei allen randomisierten Patienten (N = 700): mit einem medianen OS von 21.4 Monaten (95 %-KI: 18.9, 26.1) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und mit einem medianen OS von 14.3 Monaten (95 %-KI: 12.9, 17.9) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.69 (95 %-KI: 0.556, 0.863; zweiseitiger p-Wert 0.0010).
• +Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20.3; nicht erreicht); in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane OS 17.1 Monate (95 %-KI: 13.5, 23.7). HR betrug 0.56 (95 %-KI: 0.404, 0.787).
• +Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 700 Patienten durchgeführt und ergab ein medianes PFS von 3.7 Monaten (95 %-KI: 3.5, 5.5) für die Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und ein medianes PFS von 2.0 Monaten (95 %-KI: 1.9, 2.7) für die Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die HR betrug 0.62 (95 %-KI: 0.519, 0.751).
• +Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane PFS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC 5.7 Monate (95 %-KI: 3.7, 7.4), in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane PFS 2.1 Monate (95 %-KI: 1.9, 3.5). Die HR betrug 0.56 (95 %-KI: 0.431, 0.728).
• +Eine explorative Analyse zum medianen OS von Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ergab für den Avelumab plus BSC Arm (N = 139) 18.8 Monate (95 %-KI: 13.3, 22.5) und für BSC allein (N = 131) 13.7 Monate (95 %-KI: 10.8, 17.8). Die HR betrug 0.85 (95 %-KI: 0.61, 1.18).
• +
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben. Bei Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, war die Clearance von Bavencio um ungefähr 15 % erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
• -Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 + 4 [A]
• +Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 + 4.[A]
• -August 2020.
• +August 2021