• +Wechsel von Methylphenidat-Mepha auf ein anderes Methylphenidatpräparat mit verlängerter Freisetzung
• +Andere Methylphenidatformulierungen mit verlängerter Freisetzung mit anderen Freisetzungsprofilen weisen möglicherweise auch andere Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofile auf als Methylphenidat-Mepha. Es wird empfohlen, eine Umstellung nur unter zusätzlicher ärztlicher Aufsicht durchzuführen.
• -·Ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat diese Symptome verstärken kann;
• +·ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat diese Symptome verstärken kann;
• -Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Während der Behandlung mit Methylphenidat sollten die Patienten bei jeder Dosisanpassung und bei jedem Besuch hinsichtlich des Auftretens von Tics oder eines Tourette-Syndroms überwacht werden; falls klinisch geboten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Während der Behandlung mit Methylphenidat sollten die Patienten bei jeder Dosisanpassung und bei jedem Besuch hinsichtlich des Auftretens von Tics oder eines Tourette-Syndroms überwacht werden; falls klinisch geboten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidathaltigen Produkten wurden sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über Einzelfälle von lang anhaltenden und schmerzhaften Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche Behandlung, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde meist nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidatfreien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die schmerzhafte Erektionen entwickeln, die ungewöhnlich lang anhalten (mehr als 2 Stunden) oder häufig sind, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen. Die Medizinalpersonen sollen Patienten und ihre Eltern ausdrücklich auf dieses Problem und dessen Dringlichkeit hinweisen.
• +Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom auftreten (siehe «Interaktionen»).
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidathaltigen Produkten wurden sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über Einzelfälle von langanhaltenden und schmerzhaften Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche Behandlung, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde meist nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidatfreien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die schmerzhafte Erektionen entwickeln, die ungewöhnlich lang anhalten (mehr als 2 Stunden) oder häufig sind, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen. Die Medizinalpersonen sollen Patienten und ihre Eltern ausdrücklich auf dieses Problem und dessen Dringlichkeit hinweisen.
• +Zerebrovaskuläre Erkrankungen
• +Bei der Anwendung von Methylphenidat wurde über zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebro-vaskuläre Okklusion und zerebrale Hämorrhagie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein frühes Erkennen aufgrund starker Hinweise kann das umgehende Absetzen von Methylphenidat ermöglichen und ist für eine frühzeitige Behandlung wesentlich. Starke Hinweise sind neu auftretende neurologische Symptome, die mit einer zerebralen Ischämie oder Hämorrhagie korrelieren, wie starke Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, einseitige Schwäche, Lähmung, Beeinträchtigung von Koordination, Visus, Sprechen oder Gedächtnis.
• +Bei Patienten mit vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen (z.B. Aneurysma, vaskuläre Fehlbildungen/Anomalien) wird die Behandlung mit Methylphenidat nicht empfohlen. (siehe unter «Kontraindikationen»).
• +Es liegen Berichte über das Auftreten eines Serotoninsyndroms nach gleichzeitiger Anwendung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln vor.
• +Zu den serotonergen Arzneimitteln zählen beispielsweise Triptane, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Wirkstoffe, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), der antibiotische Wirkstoff Linezolid oder von Serotonin-Vorstufen, beispielsweise Tryptophan-Supplementa.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Methylphenidat und einem der serotonergen Arzneimittel wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann.
• +Das Serotoninsyndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Situation. Symptome können beispielsweise Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome, Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. In seiner schwersten Ausprägung kann das Serotoninsyndrom Ähnlichkeit mit einem malignen neuroleptischen Syndrom aufweisen.
• +Schnelles Erkennen dieser Symptome ist wichtig. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Serotoninsyndroms ist Methylphenidat umgehend abzusetzen, und es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +
• -Pharmakologische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Methylphenidat den Metabolismus von Cumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin oder Primidon) und bestimmten Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) hemmen kann. Werden diese Medikamente zusammen mit Methylphenidat-Mepha verabreicht, ist es möglicherweise erforderlich, ihre Dosierung zu reduzieren. Bei Beginn oder Absetzung einer gleichzeitigen Methylphenidat-Behandlung kann es notwendig sein, die Dosierung anzupassen und die Plasmakonzentrationen (bzw. im Falle von Cumarin die Koagulationszeiten) zu überwachen.
• +Es liegen Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Begin oder Absetzen einer Methylphenidat-Therapie kann es erforderlich werden, die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten Arzneimittel anzupassen und die Wirkstoffkonzentrationen im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).
• -Es ist nicht bekannt, ob Methylphenidat in die Muttermilch übertritt. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Methylphenidat-Mepha nicht einzunehmen.
• +Methylphenidat wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Ausgehend von Muttermilchproben von fünf Müttern führten die Methylphenidatkonzentrationen in der Muttermilch beim Säugling zu Dosen von 0,16 bis 0,7% der maternalen, nach Gewicht berichtigten Dosierung und zu einem Verhältnis der Menge in der Muttermilch zur Menge im maternalen Plasma im Bereich von 1,1 bis 2,7. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Methylphenidat-Mepha nicht einzunehmen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• -Erkankungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Hauterkrankungen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Konvulsionen, Grand Mal-Anfälle, Dyskinesie.
• +Sehr selten: Konvulsionen, Grand Mal-Anfälle, Dyskinesie, zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebrale Hämorrhagie, zerebrovaskuläre Okklusion).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, nachgewiesen.
• +Klinische Studien
• +Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in 4 randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen und in 2 doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen aufgezeigt, auf welche die ADHS-Kriterien gemäss DSM-IV zutrafen.
• +Kinder
• +Es wurden drei doppelblinde, aktiv kontrollierte und placebokontrollierte Studien bei 416 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. In den kontrollierten Studien wurden einmal täglich angewendetes Methylphenidat (18, 36 oder 54 mg), dreimal täglich über 12 Stunden angewendetes Methylphenidat (Tagesgesamtdosis: 15, 30 oder 45 mg) und ein Placebo in zwei monozentrischen 3-wöchigen Crossover-Studien (Studie C-98-003 und C-97-025) und in einem multizentrischen 4-wöchigen Parallelgruppenvergleich (Studie C-98-005) gegenübergestellt. Das Studiendesign in allen drei Studien war darauf angelegt, eine Überlegenheit von Methylphenidat gegenüber Placebo zu zeigen.
• +In den Studien C-98-003, C-97-025, und C-98-005 wurden die ADHS-Symptome von Lehrern anhand der Conners-Skala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität mit Aggression (IOWA) bewertet. In allen drei kontrollierten Studien übereinstimmend gab es bei den Kindern, die Methylphenidat erhalten hatten, eine statistisch signifikant bessere Einstufung in der Subskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität im Vergleich zu Placebo. Die Werte für Methylphenidat und Placebo aus den drei Studien sind in Abbildung 1 dargestellt.
• +Abbildung 1. Mittlere Bewertung der Unaufmerksamkeit/Überaktivität bei Kindern durch Lehrer anhand der Conners-Skala für IOWA bei Anwendung von Methylphenidat.
• +(image)
• +Jugendliche
• +In einer randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie (Studie 01-146) mit 177 Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren mit ADHS wurde untersucht, in wieweit es Verbesserungen nach einer Behandlung mit Methylphenidat in Dosen von bis zu 72 mg/Tag (1,4 mg/kg/Tag) im Vergleich zu Placebo gibt. Von 220 Patienten, die in die unverblindete 4-wöchige Titrationsphase aufgenommen wurden, wurden 177 Patienten, je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien auf der ADHS-Beurteilungsskala erfüllt waren und bei der Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit akzeptable Verträglichkeit festgestellt wurde, auf eine individualisierte Dosis (maximal 72 mg/Tag) eingestellt. Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden anschliessend randomisiert, um während einer zweiwöchigen doppelblinden Phase entweder ihre individualisierte Dosis von Methylphenidat (18-72 mg/Tag, n=87) oder das Placebo (n=90) zu erhalten. Am Ende dieser Phase zeigten die mittleren Scores der Prüferbeurteilung auf der ADHS-Beurteilungsskala für die Jugendlichen, die Methylphenidat eingenommen hatten, signifikant bessere Ergebnisse als für die Jugendlichen, die Placebo eingenommen hatten.
• +Erwachsene
• +Es wurden zwei doppelblinde placebokontrollierte Studien bei 627 Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren durchgeführt. Bei den kontrollierten Studien handelte es sich um eine multizentrische 7-wöchige Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen (Studie 02-159) und eine multizentrische 5-wöchige Fixdosisstudie mit Parallelgruppen (Studie 3002), in denen einmal täglich angewendetes Methylphenidat (36 bis 108 mg/Tag bzw. 18, 36 und 72 mg/Tag) mit einem Placebo verglichen wurde.
• +In Studie 02-159 wurde die Veränderung in dem primären Endpunkt AISR-Skala (Adult ADHD Investigator Rating Scale; Skala zur Prüferbeurteilung von ADHS bei Erwachsenen) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS am Ende der 7. Woche untersucht. Verglichen wurde Methylphenidat in Dosen von 36 mg/Tag bis 108 mg/Tag und Placebo. Von 226 Patienten, die in die 7-wöchige Studie aufgenommen worden waren, wurden 110 in die Behandlungsgruppe mit Methylphenidat und 116 in die Placebogruppe randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 36 mg/Tag, wobei die Dosis je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien bei akzeptabler Verträglichkeit festgestellt wurden, stufenweise um 18 mg/Tag (36 bis 108 mg/Tag) erhöht wurde. Beim letzten Studientermin zeigte sich bei der Prüferbeurteilung für die Erwachsenen, die Methylphenidat eingenommen hatten, eine signifikant bessere Response in den mittleren Veränderungsscores (Mittelwert der Kleinstquadrate, SEM) der AISR-Skala als für die Erwachsene, die Placebo eingenommen hatten.
• +Studie 3002 war eine multizentrische doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Parallelgruppen (5-wöchige Dauer) mit 3 Fixdosisgruppen (18, 36 und 72 mg). Die Patienten, bei denen ein ADHS diagnostiziert worden war, wurden randomisiert, um Methylphenidat in Dosen von 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), 72 mg/Tag (n=102) oder ein Placebo (n=96) zu erhalten. Die erwachsenen Patienten, die Methylphenidat eingenommen hatten, wiesen in allen drei Dosisgruppen im Gesamtscore auf der CAARS-SS-Skala (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (Conners-Skala zur Beurteilung von ADHS bei Erwachsenen) nach 5 Wochen eine signifikant bessere Response auf als die Patienten, die Placebo eingenommen hatten.
• -Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat-Mepha an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Methylphenidat-Mepha mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten. Die relative Bioverfügbarkeit bei Methylphenidat-Mepha, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
• -Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Methylphenidat (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± Standardabweichung)
• -Parameter Methylphenidat 1× 18 mg tägl. n= 36 Methylphenidathydrochlorid 3× 5 mg tägl. n= 35
• -Cmax (ng/ml) 3,7 ± 1,0 4,2 ± 1,0
• -Tmax (h) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 1,8
• -AUC inf (ng·h/ml) 41,8 ± 13,9 38,0 ± 11,0
• -t½ (h) 3,5 ± 0,4 3,0 ± 0,5
• -
• +Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat-Mepha an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Methylphenidat-Mepha mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten, was sich in den Profilen der mittleren Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf abbildet. Die relative Bioverfügbarkeit bei Methylphenidat-Mepha, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
• +Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Methylphenidat (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) waren bezüglich Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) und der Halbwertszeit (h) vergleichbar.
• -Die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat fallen nach oraler Verabreichung biexponentiell ab. Die Halbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat betrug ungefähr 3,5 Stunden.
• +Die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat fallen nach oraler Verabreichung biexponentiell ab. Die Halbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat betrug ungefähr 3.5 Stunden.
• -Geschlecht: Bei gesunden Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, betrugen die mittleren dosiskorrigierten Werte für AUC(0-inf) 36,7 ng·h/ml für Männer und 37,1 ng·h/ml für Frauen. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.
• +Geschlecht: Bei gesunden Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, betrugen die mittleren dosiskorrigierten Werte für AUC(0-inf) 36.7 ng·h/ml für Männer und 37.1 ng·h/ml für Frauen. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.
• -Keine toxischen Effekte wurden bei Hunden in zwei separaten 30tägigen Studien mit Methylphenidat in oralen Dosierungen von 72 mg/Tag (bis 8,6 mg/kg/Tag) respektive 144 mg/Tag (bis 22 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +Keine toxischen Effekte wurden bei Hunden in zwei separaten 30tägigen Studien mit Methylphenidat in oralen Dosierungen von 72 mg/Tag (bis 8.6 mg/kg/Tag) respektive 144 mg/Tag (bis 22 mg/kg/Tag) beobachtet.
• -September 2016.
• -Interne Versionsnummer: 2.2
• +November 2017.
• +Interne Versionsnummer: 3.2