• -Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• +Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3.33 ml pro Minute]).
• -Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Natrium.
• -RADICAVA Infusionslösung enthält 340,8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Natrium
• +RADICAVA Infusionslösung enthält 340.8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7,6% der Patienten Erschöpfung, bei 3,8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3,2% der Patienten Übelkeit, bei 2,7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2,2% der Patienten trockene Haut auf.
• +In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7.6% der Patienten Erschöpfung, bei 3.8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3.2% der Patienten Übelkeit, bei 2.7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2.2% der Patienten trockene Haut auf.
• -Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• +Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0.9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• -RADICAVA 60 mg -5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• -Placebo -7,50±0,66
• +RADICAVA 60 mg -5.01±0.64 2.49 (0.99, 3.98) 0.0013
• +Placebo -7.50±0.66
• -Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15,6% unter RADICAVA und -20,4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• +Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15.6% unter RADICAVA und -20.4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17,3 Punkte unter RADICAVA und um 26,0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• +RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17.3 Punkte unter RADICAVA und um 26.0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15,9 Punkte und unter Placebo -20,8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• +RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15.9 Punkte und unter Placebo -20.8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• -Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0,5 Stunden (Spannweite: 0,25–0,75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• +Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0.5 Stunden (Spannweite: 0.25–0.75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 µmol/l.
• +Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0.1 bis 50 µmol/l.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1,3- und 1,7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1.3- und 1.7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35,9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35.9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1.20 und 1.07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1.24 und 1.14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1.20 und 1.19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1.16 und 1.26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0.96 und 1.31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0.99 und 1.58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• -Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• -Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• +Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1.15 bzw. 1.20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1.25 bzw. 1.29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• +Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.41 bzw. 1.50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.41 bzw. 1.97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2,8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• -Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0,6-fache Sicherheitsmarge.
• +Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2.8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• +Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0.6-fache Sicherheitsmarge.
• -Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten. .
• +Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten.
• -30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• +30 mg/100 ml (0.3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Lenzburg, 5600 Lenzburg.