• -Natriumhydrogensulfit (E 222), L-Cystein-Hydrochlorid-Hydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumhydrogensulfit (E 222) 20 mg/100 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• +Gesamtnatriumgehalt 340.8 mg/100 ml.
• +
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• +·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden noch nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen angegeben werden.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden noch nicht untersucht.
• -Es wird jedoch nicht erwartet, dass eine Niereninsuffizienz die Exposition gegenüber Edaravone signifikant beeinflusst. Bei diesen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Die Patienten müssen sorgfältig im Hinblick auf Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Behandlung mit RADICAVA abzusetzen, eine Standardbehandlung einzuleiten und der Patient zu überwachen, bis die Komplikation abgeklungen ist (siehe Kontraindikationen).
• +Die Patienten müssen sorgfältig im Hinblick auf Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Behandlung mit RADICAVA sofort abzusetzen, eine Standardbehandlung einzuleiten und der Patient zu überwachen, bis die Komplikation abgeklungen ist (siehe Kontraindikationen).
• -RADICAVA enthält Natriumhydrogensulfit, ein Sulfit, das bei anfälligen Menschen allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma auf.
• +RADICAVA enthält Natriumhydrogensulfit, ein Sulfit, das bei anfälligen Menschen allergische Reaktionen, einschliesslich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen), anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma auf.
• +Natrium
• +Radicava enthält 340.8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 34% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
• +RADICAVA gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potenzielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, aber auch das zugrundeliegende mütterliche Krankheitsbild, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• +Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potenzielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• -Der Mechanismus, über den RADICAVA seine therapeutische Wirkung bei ALS-Patienten ausübt, ist unbekannt.
• +RADICAVA ist ein freier Radikalenfänger mit möglicher neuroprotektiver Wirkung.
• +Klinische Wirkung auf das QT/QTc-Intervall
• +In einer randomisierten, einfachblinden, placebokontrollierten Dreifach-Crossover-Studie, wurde die Wirkung von therapeutischen und supratherapeutischen Dosen von Edaravone auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
• +Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchtern-Bedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• +Primärer Endpunkt war der Zusammenhang zwischen der Änderung des nach Fridericia korrigierten QT-Intervalls QTcF gegenüber dem Ausgangswert (ΔQTcF), mit Bereinigung um den unter Placebo erhobenen Vergleichswert (Placebo-bereinigte QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert [ΔΔQTcF]) und der Edaravone-Konzentration.
• +Die Studie zeigte, dass es keine statistisch signifikante Veränderung der QTcF nach der Verabreichung von Edaravone gab, und kam zu dem Schluss, dass Edaravone bei einer Dosis, die das Fünffache der empfohlenen therapeutischen Dosis betrug, keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung der QTcF hatte.
• -3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten „El-Escorial-Kriterien“
• +3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten «El-Escorial-Kriterien»
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90% der Dosis). Etwa 5–10% wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird. Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90% der Dosis). Etwa 5–10% wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberinsuffizienz zur Verfügung (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• +Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde in einer Studie an 22 Probanden mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und in einer Studie an 12 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• +In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravon waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19 grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfatkonjungaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone wurde als so gering eingestuft, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen).
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• +Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde bei Probanden mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung untersucht.
• +Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten nach einer einmaligen 30 mg IV-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t1/2 des unveränderten Edaravons eine Tendenz zur Prolongation.
• +Nach einmaliger i.v. Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• +Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfatkonjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfatkonjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Es wurde angenommen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt bei einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmacokinetik von Edaravone gibt (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
• -Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• +Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsschema vergleichbar mit demjenigen der klinische Anwendung) mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlene Dosierung/Anwendung erhielten.
• +Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsschema vergleichbar mit demjenigen der klinischen Anwendung) mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• -Die Ergebnisse für Edaravone in In-vitro-(Rückmutationstest an Bakterien und chromosomale Aberration in den Lungenzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-(Maus-Mikrokern) Assays waren negativ.
• +Die Ergebnisse für Edaravone in In-vitro- (Rückmutationstest an Bakterien und chromosomale Aberration in den Lungenzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-(Maus-Mikrokern) Assays waren negativ.
• -Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• +Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• -Dezember 2019.
• +September 2020.