• -Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmässigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
• +Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine kontrollierten Daten aus klinischen Studien vor.
• +Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmässigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
• -≥ 8 bis < 16 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*.
• -≥ 16 bis < 40 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*.
• -≥ 40 Monate seit der letzten Dosis ·Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*.
• +≥8 bis < 16 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*.
• +≥16 bis < 40 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*.
• +≥40 Monate seit der letzten Dosis ·Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*.
• -·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)
• +·bei Patienten der Altersgruppe 2 - 15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)
• -Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten die Behandlung für mindestens ein Jahr.
• +Insgesamt wurden 352 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 Tagen bis 10,8 Jahren (mediane Exposition von 6,7 Jahren) mit Spinraza behandelt.
• -Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
• +Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten in der Studie CS3B gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
• -Erfahrung aus der Postmarketingphase
• -In der Postmarketingphase wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die während der Postmarketingphase in Zusammenhang mit der Verabreichung von Spinraza auftraten.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Meningitis Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit** Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen* Nicht bekannt
• - Aseptische Meningitis Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen* Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen* Nicht bekannt
• -
• -*Unerwünschte Wirkungen, die auf die Applikation per Lumbalpunktion zurückzuführen sind. Diese Ereignisse stimmen mit den erwarteten Ereignissen bei einer Applikation via Lumbalpunktion überein.
• -**z. B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.
• -In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4 %) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.
• +Die immunogene Reaktion auf Spinraza wurde bei 342 Patienten mit Plasma-Proben nach Behandlungsstart für Anti Drug Antikörper (ADA) bewertet. Insgesamt entwickelten 36 mit Spinraza behandelte Patienten (11%) behandlungsbedingte ADA, von denen 14 (4%) vorübergehend und 22 (6%) dauerhaft waren. Es wurden keine erkennbaren Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, gemessen an der Häufigkeit von Nebenwirkungen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen und Angioödemen.
• -Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien mit bis zu 1429 Behandlungstagen unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
• +Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 5). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Sterberisikos oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p = 0,0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22,6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62,8%ige Reduktion des Sterberisikos wurde ebenfalls beobachtet (p = 0,0041).
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während > 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 4).
• +Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Sterberisikos oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p = 0,0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22,6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62,8%ige Reduktion des Sterberisikos wurde ebenfalls beobachtet (p = 0,0041).
• -Tabelle 5: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
• +Tabelle 4: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
• -Nach Abschluss der Studie CS3B wurden 89 Patienten (65 mit Spinraza behandelt und 24 mit Sham-Kontrolle) in die laufende offene Verlängerungsstudie (Studie CS11) eingeschlossen, bei der zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse alle Patienten Spinraza für 65 bis 592 Tage (im Median 289 Tage) erhielten (Stichtag 30. Juni 2018). Sowohl bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 fortsetzten, als auch bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 begannen, wurden Verbesserungen der motorischen Funktion (Abbildung 2 und 3) beobachtet, wobei der grösste Nutzen bei Patienten mit einem früheren Behandlungsbeginn assoziiert war. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie CS11 nicht permanent beatmet wurden, war die Mehrheit in der Zwischenanalyse am Leben und ohne permanente Beatmung.
• -Bei Patienten der Studie CS11, die davor in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse der Studie CS11 lebten 61 der 65 (94 %) Patienten. Von den 45 der 65 Patienten, die den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung in der Studie CS3B nicht erreichten, lebten in der Studie CS11 bei der Zwischenanalyse 38 der 45 (84 %) Patienten ohne permanente Beatmung. In der Studie CS11 wurden vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 weitere Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (2,1; SD 4,36; n = 22) und des CHOP INTEND Scores (4,68; SD 3,993; n = 22) beobachtet.
• -Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92 %). Von 12 dieser 24 Patienten (50 %), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58 %) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• +Von den 121 Patienten (80 mit Spinraza behandelt und 41 mit der Sham-Kontrolle) in der Studie CS3B wurden 89 Patienten (65 mit Spinraza behandelt und 24 Post-Sham) in die laufende offene Verlängerungsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Bei Patienten, die in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten und in der Verlängerung der Spinraza-Behandlung in der Studie CS11 eingeschlossen wurden, erhielten die Patienten das Medikament für 6 Tage bis 8,3 Jahre (im Median 6.7 Jahre). Bei Patienten, die in der Studie CS3B in der Sham-Gruppe randomisiert wurden und die Spinraza Behandlung in der Studie CS11 begonnen, erhielten die Patienten das Medikament für 65 Tage bis 6,9 Jahre (im Median 5,7 Jahre). Sowohl bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza von der Studie CS3B fortsetzten, als auch bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 begannen, wurden Verbesserungen der motorischen Funktion (Abbildung 2 und 3) beobachtet. Der grösste beobachtete Nutzen war bei Patienten mit einem früheren Behandlungsbeginn assoziiert. Die Mehrheit der Patienten war bei ihrem letzten Besuch am Leben, nachdem sie die Spinraza Behandlung entweder in Studie CS3B oder in Studie CS11 begonnen hatten.
• +Patienten, die in der Studie CS3B mit Spinraza begannen, hatten ein Medianalter von 5,4 Monaten (Bereich 1,7 bis 14,9 Monate). Ab Beginn der Spinraza-Behandlung und einschliesslich der Verlängerung der Behandlung in der Studie CS11 betrug die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 1,4 Jahre. Am Ende der Studie CS11 waren 60 der 81 (74 %) Patienten am Leben und 41 der 81 (51 %) Patienten waren ohne permanente Beatmung gemäss der Definition der Studie CS11 (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während > 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie).
• +Der durchschnittliche HINE-2-Gesamtwert für motorische Meilensteine stieg um 5,3 (SD 4,6; n = 53) und der CHOP INTEND-Wert stieg um 18,4 (SD 14,7; n = 38) Punkte vom Beginn der Spinraza-Behandlung bis zum Nachuntersuchungstag 394 bzw. 2198.
• +Patienten, die in der Studie CS3B in der Sham-Gruppe randomisiert und erst in der Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten, hatten ein medianes Alter von 17,8 Monaten (10,1 - 23,0 Monate). Vor der Behandlung mit Spinraza hatten 12 von 24 Patienten (50 %) den Wirksamkeitsendpunkt der Studie CS11 für permanente Beatmung erreicht. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 2,76 Jahre. Am Ende der Studie CS11 waren 19 von 24 (79 %) Patienten am Leben, und 6 von 12 (50 %) waren ohne dauerhafte Beatmung am Leben. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 394 bzw 2198 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine um 1,4 (SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores um 11,5 (SD 12,2; n = 10) beobachtet.
• -Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21 - 254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37 - 223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62 - 1429 Tage) in der Studie.
• +Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21 - 254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37 - 223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 3 Jahren (62 Tage - 3,9 Jahre) in der Studie.
• -Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT-Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n = 84; Sham-Kontrolle n = 42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 6).
• -Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 6, Abbildung 1).
• +Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT-Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n = 84; Sham-Kontrolle n = 42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 5).
• +Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 5, Abbildung 1).
• -Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
• +Tabelle 5: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
• -Nach Abschluss der Studie CS4 wurden 125 Patienten in die laufende offene Extensionsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erhielten die Patienten für 74 bis 474 Tage (Median 250 Tage) Spinraza. Die Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhr eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begonnen hatten.
• -Bei den Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 (n = 39) begannen, wurden von Studienbeginn bis zum Studientag 265 der Studie CS11 Stabilisierungen oder zusätzliche Verbesserungen der mittleren HFMSE-Werte (0,2; SD 3,6) und der RULM-Werte (0,7; SD 2,69) beobachtet.
• -Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 (n = 20) begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 4,0 Jahren (3 - 8 Jahre). Bei diesen Patienten wurden bis zum Studientag 265 in Studie CS11 Stabilisierungen oder Verbesserungen der mittleren HFMSE- (1,4; SD 4,02) und RULM-Werte (2,1; SD 2,56) beobachtet.
• +125 Patienten (83 mit Spinraza behandelt und 42 mit der Sham-Kontrolle) nahmen an der Studie CS4 teil und setzten die Nachbeobachtung in der offenen Extensionsstudie (Studie CS11) fort. Bei Patienten, die in der Studie CS4 zu Spinraza randomisiert und in der Verlängerung der Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 eingeschlossen wurden, erhielten die Patienten das Medikament für eine mediane Dauer von 7,2 Jahren (1,3 - 8,4 Jahre). Bei Patienten, die in der Studie CS4 in der Sham-Gruppe randomisiert und in der Studie CS11 die Spinraza Behandlung begonnen, erhielten die Patienten das Medikament für eine mediane Dauer von 5,8 Jahren (2,7 - 6,7 Jahre). Viele der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhren eine Verbesserung der motorischen Funktionen in mindestens einem der beiden motorischen Funktionstests bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza im jüngsten Alter begonnen hatten.
• +Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begannen, hatten ein medianes Alter von 4,1 Jahren (2,1-9,2 Jahre). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung und einschliesslich der Verlängerung der Behandlung in der Studie CS11 zeigte der HFMSE-Wert zunächst einen Anstieg auf einen maximalen Mittelwert von 4,5 Punkten (SD 6,1; n=83) nach einer Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren, gefolgt von einem Rückgang mit weiterer Nachbeobachtung, sodass ein Anstieg von 1,3 Punkten gegenüber der Baseline (SD 9,4; n=54) nach einer Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren verzeichnet wurde. Einige Patienten wurden bis zu 7,6 Jahre nachbeobachtet, mit einer Veränderung von -2.3 Punkten gegenüber der Baseline (SD 9,6; n=39). RULM-Werte zeigten eine anfängliche Steigerung auf einen maximalen Mittelwert von 6,4 Punkten (SD 6,5; n=74) zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 3,9 Jahren, welcher bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren mit 6,4 Punkten (SD 6,5; n=54) stabil blieb. Einige Patienten wurden bis zu 7,6 Jahre nachbeobachtet, mit einer mittleren Veränderung von 6,0 Punkten gegenüber der Baseline (SD 6.8. n=40).
• +Patienten, die in der Studie CS4 in der Sham-Gruppe randomisiert und in der Studie CS11 die Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von 4,9 Jahren (3,3 - 9,0 Jahre). Die Veränderung des HFMSE-Werts betrug eine durchschnittliche Abnahme von 1,3 (SD 9,3; n=22) Punkten und der RULM-Wert eine durchschnittliche Steigerung von 4,2 (SD 4,4; n=23) Punkten zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren.
• +Der Krankheitsverlauf unbehandelter Patienten mit vergleichbarem Alter und klinischem Bild ist von einem fortschreitenden Verlust der motorischen Funktion im Laufe der Zeit gekennzeichnet, mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme des HFMSE-Werts von 6,6 Punkten über einen Zeitraum von 5 Jahren. Im weiteren Langzeitverlauf nahm der HFMSE-Wert weiter ab, mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme von 8,3 Punkten nach 7 Jahren.
• -Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5,1 (SD 4,05; n = 11) und nach 1050 Tagen bei 9,1 (SD 6,61; n = 9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26,4 (SD 11,91) und nach 1050 Tagen 31,1 (SD 13,02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• +Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5,1 (SD 4,05; n = 11) und nach 1050 Tagen bei 9,1 (SD 6,61; n = 9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26,4 (SD 11,91) und nach 1050 Tagen 31,3 (SD 13,02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• -Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute-walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47,22 Meter (SD 27,5; n = 12) und nach 1050 Tagen von 86,5 Meter (SD 40,58; n = 8) beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,2 Meter (SD 206,46) nach 253 Tagen und 333,6 Meter (SD 176,47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• +Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute-walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 28,6 Meter (SD 47,22; n = 12) und nach 1050 Tagen von 86,5 Meter (SD 40,58; n = 8) beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,5 Meter (SD 206,46) nach 253 Tagen und 333,6 Meter (SD 176,47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• -Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27,1 Monate (15,1 – 35,5 Monate) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durchschnittsalter von 26,0 Monaten hatten (14,0 – 34,4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2-Gen-Kopien, n = 15; 3 SMN2-Gen-Kopien, n = 10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100 %) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88 %) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77 %) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2-Kopien 61,0 (46 - 64) und bei Patienten mit 3 SMN2-Kopien 62,6 (58 - 64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88 %) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
• -Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n = 16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilensteine (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64 %) mit 2 SMN2-Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2-Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• +Die Interim-Analyse (Stichtag 19. Februar 2020) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 48,3 Monate (36,6 – 57,1 Monate) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein medianes Alter von 46,0 Monaten hatten (34,0 – 57,0 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2-Gen-Kopien, n = 15; 3 SMN2-Gen-Kopien, n = 10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100 %) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 23 (92%) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht und 22 von 25 (88%) konnten ohne Unterstützung laufen. 21 (84%) Patienten erreichten den maximalen CHOP INTEND-Wert von 64. Alle Patienten konnten bei dem letzten Besuch (Tag 778) saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88 %) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
• +Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n = 25) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilensteine (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 15 Patienten (47 %) mit 2 SMN2-Kopien und keiner der 10 Patienten mit 3 SMN2-Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden. Ein Vergleich der motorischen Funktionsentwicklung bei Patienten mit symptomatischer infantiler SMA und präsymptomatischer SMA ist in Abbildung 2 und Abbildung 3 dargestellt.
• -Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr auf das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
• +Der durchschnittliche Anstieg der Liquor-Talspiegel vom Beginn der Erhaltungsphase bis zum letzten Beobachtungszeitpunkt von allen Patienten betrug ungefähr das 3,2-fache bzw. das 2,3-fache in den Populationen mit spätem und infantilem Beginn. Insgesamt deuteten die gesammelten kumulativen PK-Daten im Liquor bis zum Ende der Studie CS11 darauf hin, dass bei Patienten mit SMA mit infantilem und späterem Beginn das Standarddosierungsschema (12 mg alle 4 Monate) zu einer stabilen Liquor-Konzentration über 7 bis 8 Jahren Behandlung führt.
• +Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
• -Dezember 2023
• +Juni 2025