• -OCALIVA, ein Farnesoid X-Rezeptor (FXR)-Agonist, ist indiziert für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können.
• +OCALIVA, ein Farnesoid X-Rezeptor (FXR)-Agonist, ist indiziert für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC)
• +§ohne Zirrhose oder
• +§mit kompensierter Zirrhose ohne Anzeichen einer portalen Hypertension,
• +in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können.
• -Die empfohlene Anfangsdosis und die Dosistitration für Patienten mit PBC sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Vor dem Beginn der Behandlung mit OCALIVA bei Patienten mit Verdacht auf Leberzirrhose ist die Child-Pugh-Klassifikation (A, B oder C) des Patienten zu beurteilen und die geeignete Anfangsdosis zu bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit PBC und Krankheitsstadium
• -Stadium / Einstufung Nicht zirrhotisch oder kompensierte Child-Pugh Klassifikation A Child-Pugh Klassifikation B oder C oder Patienten mit einem früheren Dekompensationsereignisa
• -Anfangsdosis von OCALIVA für die ersten 3 Monate Einmal täglich 5 mg Einmal wöchentlich 5 mg
• -OCALIVA Dosistitration nach den ersten 3 Monaten für Patienten, bei denen keine angemessene Verringerung der ALP und/oder des Gesamtbilirubins erreicht werden konnte und die OCALIVA vertragen b Einmal täglich 10 mg Zweimal wöchentlich 5 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen) Titrierung auf zweimal wöchentlich 10 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen), auf Basis des Ansprechens und der Verträglichkeit
• -Höchstdosis von OCALIVA Einmal täglich10 mg Zweimal wöchentlich 10 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen)
• -a Gastroösophageale Varizenblutung, neue oder sich verschlimmernde Gelbsucht, spontane bakterielle Peritonitis usw. b Vor einer Dosisanpassung ist erneut die Child-Pugh-Klassifikation zu berechnen.
• -
• -
• +Vor dem Beginn der Behandlung mit OCALIVA ist zu bestimmen, ob der Patient eine dekompensierte Leberzirrhose (einschliesslich Child-Pugh-Klassifikation B oder C) hat oder in der Vergangenheit ein Dekompensationsereignis hatte oder eine kompensierte Zirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) aufweist, da OCALIVA bei diesen Patienten kontraindiziert ist (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Empfohlenes Dosierungsschema
• +Nachfolgend finden Sie das empfohlene Dosierungsschema für OCALIVA für PBC-Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die keine Anzeichen einer portalen Hypertension aufweisen, die seit mindestens 1 Jahr kein ausreichendes biochemisches Ansprechen auf eine angemessene Dosierung von UDCA erreicht haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»):
• +§Die empfohlene Anfangsdosis von Obeticholsäure ist einmal täglich 5 mg für die ersten 3 Monate.
• +§Nach den ersten 3 Monaten kann für Patienten, bei denen keine angemessene Verringerung der alkalischen Phosphatase (ALP) und/oder des Gesamtbilirubins erreicht werden konnte und die Obeticholsäure vertragen, auf eine maximale Dosis von einmal täglich 10 mg erhöht werden.
• +Monitoring zur Bewertung der Sicherheit, Notwendigkeit des Absetzens von OCALIVA
• +Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung mit OCALIVA routinemässig hinsichtlich des biochemischen Ansprechens, der Verträglichkeit und des Fortschreitens der PBC. Überwachen Sie Patienten mit kompensierter Zirrhose, begleitender Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepatitis, alkoholische Lebererkrankung) und/oder schweren interkurrenten Erkrankungen engmaschig auf neue Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) oder Erhöhungen des Gesamtbilirubins, des direkten Bilirubins oder der Prothrombinzeit über der Obergrenze des Normalbereichs. Bei Patienten, bei denen Labor- oder klinische Nachweise einer hepatischen Dekompensation auftreten, die eine kompensierte Zirrhose aufweisen und Anzeichen einer portalen Hypertension entwickeln, bei denen klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen auftreten oder die einen totalen Gallengangsverschluss entwickeln, muss OCALIVA dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika.
• -Nicht-zirrhotische Patienten oder Patienten mit Child-Pugh Klassifikation A:
• -
• +§Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika.
• -oDosiserhöhung auf 10 mg einmal täglich, je nach Toleranz, zur Erzielung eines optimalen Ansprechens.
• -Patienten mit Child-Pugh Klassifikation B oder C oder Patienten mit dekompensierter Zirrhose:
• -§Reduzierung der OCALIVA-Dosierung auf:
• -oEinmal wöchentlich 5 mg bei Patienten, die 5 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -oEinmal wöchentlich 10 mg bei Patienten, die 10 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -§Vorübergehendes Aussetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und falls möglich, eine anschließende Wiedereinleitung mit einer reduzierten Dosierung.
• -oWeitere Dosiserhöhung auf zweimal wöchentlich 10 mg, je nach Verträglichkeit, um ein optimales Ansprechen zu erzielen.
• +Bei Patienten, deren Behandlung reduziert oder ausgesetzt wird, ist die Dosierung basierend auf dem biochemischen Ansprechen und der Verträglichkeit zu titrieren (siehe «Empfohlenes Dosierungsschema»).
• -Während der Behandlung mit OCALIVA sollten die Patienten in Bezug auf das Auftreten hepatischer Nebenwirkungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen gezeigt haben, müssen die potenziellen Risiken gegen den Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit OCALIVA abgewogen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Leberdekompensation und Leberversagen, bisweilen mit tödlichem Ausgang oder mit der Folge einer Lebertransplantation, wurden unter der Behandlung mit OCALIVA bei PBC-Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). OCALIVA ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C), mit einem früheren Dekompensationsereignis oder mit kompensierter Zirrhose sowie Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu PBC wurde eine Dosis-Wirkung-Beziehung für das Auftreten hepatischer Nebenwirkungen mit OCALIVA beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die Plasma-Exposition gegenüber Obeticholsäure sowie ihren aktiven Konjugaten signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Während der Behandlung mit OCALIVA müssen die Patienten in Bezug auf das Auftreten hepatischer Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Patienten, bei denen klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen auftreten, muss OCALIVA dauerhaft abgesetzt werden (siehe oben «Monitoring zur Bewertung der Sicherheit, Notwendigkeit des Absetzens von OCALIVA» sowie «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -§Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +§Dekompensierte Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C) oder ein früheres Dekompensationsereignis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +§Kompensierte Zirrhose sowie Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +§Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse
• -Bei Patienten, die Obeticholsäure einnehmen, wurden erhöhte Konzentrationen an Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) festgestellt. Ausserdem wurden klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation festgestellt. Diese Ereignisse traten teilweise bereits im ersten Behandlungsmonat auf. Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse wurden primär bei Dosen festgestellt, die über der maximalen empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg lagen (siehe «Überdosierung»). Die Patienten sollten während der Behandlung mit OCALIVA auf erhöhte Werte bei biochemischen Lebertests sowie auf die Entwicklung von leberassoziierten Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) oder schwerer (Child-Pugh-Klassifikation C) Leberfunktionsstörung sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei PBC-Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder einer Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse B oder C wurden in Postmarketing Reports Leberdekompensation und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, gemeldet, wenn OCALIVA häufiger als die empfohlene Anfangsdosis von 5 mg einmal wöchentlich gegeben wurde. Da Postmarketing Reports oft nur unzureichende klinische Informationen enthalten, lagen keine ausreichenden Daten vor, um Störfaktoren (z. B. Begleitmedikationen) oder die Rolle der fortgeschrittenen Grunderkrankung des Patienten bei den Ereignissen auszuschließen. Patienten, die an leberbedingten Komplikationen verstarben, hatten in der Regel vor der Behandlung eine dekompensierte Leberzirrhose und wurden anfänglich einmal täglich mit OCALIVA 5 mg behandelt, was 7-fach höher ist als das einmal wöchentliche Anfangsschema in dieser Population (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Nach Beginn der Behandlung müssen alle Patienten durch Labortests und klinische Bewertungen hinsichtlich eines Fortschreitens der PBC Erkrankung überwacht werden um zu bestimmen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Dekompensation der Leber vorliegt, müssen genauer beobachtet werden. Dies gilt insbesondere für diejenigen Patienten, bei denen Laborbefunde auf eine Verschlechterung der Leberfunktion und/oder eine Progression zur Leberzirrhose hinweisen. Die Dosierungshäufigkeit muss bei Patienten, die in ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (z. B. von Child-Pugh Klassifikation A zu Child-Pugh Klassifikation B oder C) eintreten, verringert werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei Patienten, die einen totalen Gallengangsverschluss entwickeln, muss die Therapie mit OCALIVA abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Leberdekompensation und Leberversagen bei PBC-Patienten mit Zirrhose
• +Leberdekompensation und Leberversagen, bisweilen mit tödlichem Ausgang oder mit der Folge einer Lebertransplantation, wurden unter der Behandlung mit OCALIVA bei PBC-Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose gemeldet. Bei den Fällen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, betrug die mediane Zeit bis zur Leberdekompensation (z. B. neu auftretender Aszites) bei Patienten mit kompensierter Zirrhose 4 Monate. Die mediane Zeit bis zu einem neuen Dekompensationsereignis (z. B. hepatische Enzephalopathie) betrug bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose 2,5 Monate.
• +Einige dieser Fälle traten bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose auf, wenn sie mit einer höheren als der für diese Patientengruppe empfohlenen Dosis behandelt wurden; es wurden jedoch weiterhin Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose berichtet, auch wenn sie die empfohlene Dosis erhielten.
• +Hepatotoxizität wurde in den klinischen Studien zu OCALIVA beobachtet. Eine Dosis-Wirkung-Beziehung wurde in zwei dreimonatigen, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit vorwiegend frühzeitiger PBC für das Auftreten hepatischer Nebenwirkungen, einschliesslich Ikterus, Verschlechterung des Aszites und Aufflackern der primär biliären Cholangitis, bei OCALIVA-Dosierungen von 10 mg einmal täglich bis 50 mg einmal täglich (bis zum 5-Fachen der höchsten empfohlenen Dosierung) bereits einen Monat nach der Aufnahme der OCALIVA-Behandlung beobachtet (siehe «Überdosierung»). In einer gepoolten Analyse von drei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit PBC im Frühstadium waren die expositionsbereinigten Inzidenzraten für alle schwerwiegenden und anderweitig klinisch signifikanten hepatischen Nebenwirkungen sowie isolierte Erhöhungen der biochemischen Lebertests pro 100 Patientenexpositionsjahre (PEY): 5,2 in der OCALIVA 10 mg-Gruppe (höchste empfohlene Dosierung), 19,8 in der OCALIVA 25 mg-Gruppe (das 2,5-Fache der höchsten empfohlenen Dosierung) und 54,5 in der OCALIVA 50 mg-Gruppe (das 5-Fache der höchsten empfohlenen Dosierung) im Vergleich zu 2,4 in der Placebo-Gruppe.
• +Bei Patienten, die Obeticholsäure einnehmen, wurden erhöhte Konzentrationen an Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) festgestellt. Ausserdem wurden klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation festgestellt. Diese Ereignisse traten teilweise bereits im ersten Behandlungsmonat auf.
• +Nach Beginn der Behandlung müssen alle Patienten routinemässig durch Labortests und klinische Bewertungen hinsichtlich eines Fortschreitens der PBC, einschliesslich hepatischer unerwünschter Ereignisse, überwacht werden, um zu bestimmen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure notwendig ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Überwachen Sie Patienten mit kompensierter Zirrhose, begleitender Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepatitis, alkoholische Lebererkrankung) und/oder schweren interkurrenten Erkrankungen engmaschig auf neue Anzeichen der portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) oder Erhöhungen des Gesamtbilirubins, des direkten Bilirubins oder der Prothrombinzeit über Obergrenze des Normalbereichs, um festzustellen, ob ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Setzen Sie OCALIVA dauerhaft ab bei Patienten, die:
• +§Labor- oder klinische Anzeichen einer hepatischen Dekompensation entwickeln (z. B. Aszites, Ikterus, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, Child-Pugh-Klassifikation B oder C) (siehe «Kontraindikationen»),
• +§kompensierte Zirrhose haben und Anzeichen einer portalen Hypertension entwickeln (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) (siehe «Kontraindikationen»),
• +§klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen erfahren.
• +§einen totalen Gallengangsverschluss entwickeln (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Behandlung mit Obeticholsäure ist bei schweren interkurrenten Erkrankungen zu unterbrechen und die Leberfunktion des Patienten muss überwacht werden. Nach Abklingen der interkurrenten Erkrankung müssen die potenziellen Risiken und der potenzielle Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Obeticholsäure abgewogen werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Obeticholsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmaßnahme darf Obeticholsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der werdenden Mutter erfordert eine Behandlung.
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Obeticholsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme darf Obeticholsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der werdenden Mutter erfordert eine Behandlung.
• -Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei PBC-Patienten
• +Tabelle 1: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei PBC-Patienten
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen teilweise mit tödlichem Ausgang, Bilirubin-Erhöhung, Ikterus, Zirrhose.
• +Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen teilweise mit tödlichem Ausgang, Bilirubin-Erhöhung, Ikterus, Zirrhose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei PBC-Patienten, die Ocaliva 25 mg einmal täglich (2,5-faches der empfohlenen Höchstdosis) oder 50 mg einmal täglich (5-faches der empfohlenen Höchstdosis) erhalten hatten, wurde eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit von hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, wie erhöhte Werte in den biochemischen Lebertests, Aszites, Ikterus, portale Hypertonie und Aufflackern der primär biliären Cholangitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien, kam es bei PBC-Patienten, die Ocaliva 25 mg einmal täglich (2,5-faches der empfohlenen Höchstdosis) oder 50 mg einmal täglich (5-faches der empfohlenen Höchstdosis) erhalten hatten, zu einer dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit von hepatischen Nebenwirkungen, wie erhöhte Werte in den biochemischen Lebertests, Aszites, Ikterus, portale Hypertonie und Aufflackern der primär biliären Cholangitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit 10 mg OCALIVA oder einer OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p <0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 3). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg OCALIVA im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).
• -Tabelle 3. Prozentsatz der PBC-Patienten, die den primären kombinierten Endpunkta zum 6-Monate- und zum 12-Monate-Zeitpunkt erreichten (mit oder ohne UDCA)b
• +Die Behandlung mit 10 mg OCALIVA oder einer OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p <0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 2). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg OCALIVA im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).
• +Tabelle 2. Prozentsatz der PBC-Patienten, die den primären kombinierten Endpunkta zum 6-Monate- und zum 12-Monate-Zeitpunkt erreichten (mit oder ohne UDCA)b
• -dOCALIVA-Titrierung und OCALIVA 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2-fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
• +d OCALIVA-Titrierung und OCALIVA 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2-fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
• -Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥1,67x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥1,67x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3monatigen klinischen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -LeberfunktionsstörungObeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Daher wird für Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen ein modifiziertes Dosisregime empfohlen, um Plasma-Expositionsspiegel zu erzielen, die denen von Patienten ohne Leberfunktionsstörungen gleichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkungen einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäure waren vernachlässigbar, sodass bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +LeberfunktionsstörungObeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Die Anwendung von Obeticholsäure ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C), mit einem früheren Dekompensationsereignis oder einer kompensierten Zirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Auswirkungen einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäure waren vernachlässigbar.
• -Dezember 2021
• +Februar 2022