• -Wirkstoff: Obeticholsäure
• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose (E 460), Natriumstärkeglykolat (Typ A), Magnesiumstearat, Teilhydrolisierter Polyvinylalkohol (E 1203), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b), Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 5 mg oder 10 mg Obeticholsäure.
• -Aussehen:
• -5 mg Filmtablette: Gelbe, 8 mm messende runde Tablette mit der Prägung „INT“ auf einer Seite und „5“ auf der anderen Seite
• -10 mg Filmtablette: Gelbe, 7.6 mm x 7.4 mm messende dreieckige Tablette mit der Prägung „INT“ auf einer Seite und „10“ auf der anderen Seite.
• +Wirkstoffe
• +Obeticholsäure
• +Hilfsstoffe
• +Mikrokristalline Cellulose (E 460), Natriumstärkeglykolat (Typ A), Magnesiumstearat, Teilhydrolisierter Polyvinylalkohol (E 1203), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b), Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).
• -·Reduktion der Dosis von OCALIVA auf:
• +§Reduktion der Dosis von OCALIVA auf:
• -·Vorübergehendes Absetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und anschliessende Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
• -·Dosiserhöhung auf 10 mg einmal täglich, je nach Toleranz, zur Erzielung eines optimalen Ansprechens.
• +§Vorübergehendes Absetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und anschliessende Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
• +oDosiserhöhung auf 10 mg einmal täglich, je nach Toleranz, zur Erzielung eines optimalen Ansprechens.
• -·Reduzierung der OCALIVA-Dosierung auf:
• -§Einmal wöchentlich 5 mg bei Patienten, die 5 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -§Einmal wöchentlich 10 mg bei Patienten, die 10 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -·Vorübergehendes Aussetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und falls möglich, eine anschließende Wiedereinleitung mit einer reduzierten Dosierung.
• -·Weitere Dosiserhöhung auf zweimal wöchentlich 10 mg, je nach Verträglichkeit, um ein optimales Ansprechen zu erzielen.
• +§Reduzierung der OCALIVA-Dosierung auf:
• +oEinmal wöchentlich 5 mg bei Patienten, die 5 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• +oEinmal wöchentlich 10 mg bei Patienten, die 10 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• +§Vorübergehendes Aussetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und falls möglich, eine anschließende Wiedereinleitung mit einer reduzierten Dosierung.
• +oWeitere Dosiserhöhung auf zweimal wöchentlich 10 mg, je nach Verträglichkeit, um ein optimales Ansprechen zu erzielen.
• -Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
• +Ältere Personen (≥65 Jahre)
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -·Totaler Gallengangsverschluss.
• +§Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +§Totaler Gallengangsverschluss.
• -Die in der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die in der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei PBC-Patienten*
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Endokrine Erkrankungen Schilddrüsenfunktionsstörung
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel
• -Herzerkrankungen Herzklopfen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Mund- und Rachenraum
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Schmerzen und Beschwerden im Abdomen (14%) Verstopfung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus (63%) Ekzem, Hautausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelenkschmerz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (22%) Peripheres Ödem, Fieber
• +Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei PBC-Patienten
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Endokrine Erkrankungen Schilddrüsenfunktionsstörung*
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel*
• +Herzerkrankungen Herzklopfen*
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Mund- und Rachenraum*
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Schmerzen und Beschwerden im Abdomen* (14%) Verstopfung*
• +Leber- und Gallenerkrankungen Leberversagen#, Bilirubin-Erhöhung#, Ikterus#, Zirrhose#
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus* (63%) Ekzem*, Hautausschlag*
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelenkschmerz*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit* (22%) Peripheres Ödem*, Fieber*
• -* Unerwünschte Wirkungen sind definiert als Ereignisse, die bei Patienten des Obeticholsäure-Behandlungsarms mit einer Häufigkeit von ≥ 5% auftreten und deren Inzidenz ≥ 1% höher ist als im Placebo-Behandlungsarm.
• +* Unerwünschte Wirkungen sind definiert als Ereignisse, die bei Patienten des Obeticholsäure-Behandlungsarms mit einer Häufigkeit von ≥5% auftreten und deren Inzidenz ≥1% höher ist als im Placebo-Behandlungsarm.
• +# In der Postmarketingphase identifiziert, siehe auch nachfolgend unter «Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase».
• +
• -Die Anzahl der Patienten mit einem Pruritus, der eine Intervention erforderlich machte (z. B. Dosisanpassung, Therapieunterbruch oder zusätzliche Gabe von Gallensäurebindern oder Antihistaminika) lag bei 30 von 51 Patienten (59 %) im Arm mit Ocaliva 10 mg, bei 24 von 39 Patienten (62 %) im Ocaliva -Titrationsarm und bei 14 von 28 Patienten (50 %) im Placebo-Arm.
• +Die Anzahl der Patienten mit einem Pruritus, der eine Intervention erforderlich machte (z. B. Dosisanpassung, Therapieunterbruch oder zusätzliche Gabe von Gallensäurebindern oder Antihistaminika) lag bei 30 von 51 Patienten (59%) im Arm mit Ocaliva 10 mg, bei 24 von 39 Patienten (62%) im Ocaliva -Titrationsarm und bei 14 von 28 Patienten (50%) im Placebo-Arm.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen teilweise mit tödlichem Ausgang, Bilirubin-Erhöhung, Ikterus, Zirrhose.
• +ATC-Code
• +
• -Wirkmechanismus
• -Obeticholsäure ist ein selektiver und potenter Agonist für den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), ein Kernrezeptor, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Man nimmt an, dass FXR ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechsel-Wege ist. Die FXR-Aktivierung senkt die intrazelluläre Gallensäurekonzentration in den Hepatozyten durch Unterdrückung der de-novo-Synthese aus Cholesterin sowie durch Erhöhen des Transports von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgrösse des zirkulierenden Gallensäure-Pools und fördern gleichzeitig die Cholerese, wodurch die Leberexposition gegenüber Gallensäuren reduziert wird.
• +Wirkungsmechanismus
• +Obeticholsäure ist ein selektiver und potenter Agonist für den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), ein Kernrezeptor, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Man nimmt an, dass FXR ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechsel-Wege ist. Die FXR-Aktivierung senkt die intrazelluläre Gallensäurekonzentration in den Hepatozyten durch Unterdrückung der denovo-Synthese aus Cholesterin sowie durch Erhöhen des Transports von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgrösse des zirkulierenden Gallensäure-Pools und fördern gleichzeitig die Cholerese, wodurch die Leberexposition gegenüber Gallensäuren reduziert wird.
• -Bei einer Dosis, die das 10fache der empfohlenen Höchstdosis betrug, verlängerte OCALIVA das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass.
• +Bei einer Dosis, die das 10-fache der empfohlenen Höchstdosis betrug, verlängerte OCALIVA das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von OCALIVA bei 216 Patienten mit PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥ 3 Monate vor Studieneinschluss) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA in ≥ 3 Monaten vor Studieneinschluss nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP) ≥ 1,67 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-Wert > 1 x ULN, jedoch < 2 x ULN betrug.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von OCALIVA bei 216 Patienten mit PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥3 Monate vor Studieneinschluss) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA in ≥3 Monaten vor Studieneinschluss nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP) ≥1,67x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-Wert >1x ULN, jedoch <2x ULN betrug.
• -Die Behandlung mit 10 mg OCALIVA oder einer OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p < 0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 3). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg OCALIVA im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).
• +Die Behandlung mit 10 mg OCALIVA oder einer OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p <0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 3). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg OCALIVA im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).
• -p-Wertd < 0,0001 < 0,0001 NA
• +p-Wertd <0,0001 <0,0001 NA
• -p-Wert d < 0,0001 < 0,0001 NA
• +p-Wert d <0,0001 <0,0001 NA
• -Gesamtbilirubin von ≤ 1 x ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• +Gesamtbilirubin von ≤1x ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• -dOCALIVA-Titrierung und OCALIVA 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
• +dOCALIVA-Titrierung und OCALIVA 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2-fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
• -b Die dem OCALIVA-Titrationsarm randomisiert zugewiesenen Patienten erhielten während den ersten 6 Monaten OCALIVA 5 mg einmal täglich. Ab Monat 6 kamen diejenigen Patienten, die OCALIVA vertrugen, deren ALP jedoch beim 1,67fachen der Normobergrenze (ULN) oder höher lag und/oder deren Gesamtbilirubin über ULN lag, oder die eine ALP-Reduktion von weniger als 15% aufwiesen, für eine Titration von 5 mg einmal täglich auf 10 mg einmal täglich in den letzten 6 Monaten der Studie in Frage.
• +b Die dem OCALIVA-Titrationsarm randomisiert zugewiesenen Patienten erhielten während den ersten 6 Monaten OCALIVA 5 mg einmal täglich. Ab Monat 6 kamen diejenigen Patienten, die OCALIVA vertrugen, deren ALP jedoch beim 1,67-fachen der Normobergrenze (ULN) oder höher lag und/oder deren Gesamtbilirubin über ULN lag, oder die eine ALP-Reduktion von weniger als 15% aufwiesen, für eine Titration von 5 mg einmal täglich auf 10 mg einmal täglich in den letzten 6 Monaten der Studie in Frage.
• -Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥ 1,67 x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥1,67x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vor. Die Analyse der Populationspharmakokinetik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin, dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikant beeinflusst.
• +Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥65 Jahre) vor. Die Analyse der Populationspharmakokinetik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin, dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikant beeinflusst.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Mai 2018
• +Dezember 2021