• +Gallensäure bindende Harze
• +Bei Patienten, die Gallensäure bindende Harze einnehmen, sollte Obeticholsäure mindestens 4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes verabreicht werden bzw. in möglichst grossem Abstand dazu (siehe «Interaktionen»).
• -Ältere Personen (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bisher liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörungen und keine Daten zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (Untersuchung einer Einzeldosis, siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit von OCALIVA in der Erhaltungstherapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Anwendung
• +Kinder und Jugendliche
• -Bei Patienten, die Gallensäure bindende Harze einnehmen, sollte Obeticholsäure mindestens 4-6 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes verabreicht werden bzw. in möglichst grossem Abstand dazu (siehe «Interaktionen»).
• -§klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen erfahren.
• +§klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen erfahren,
• -Arzneimittel, auf die sich Obeticholsäure auswirkt
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Obeticholsäure
• +Gallensäure bindende Harze
• +Gallensäure bindende Harze, wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam adsorbieren und reduzieren die Gallensäureabsorption und können die Wirksamkeit von Obeticholsäure reduzieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gallensäure bindenden Harzen hat die Einnahme der Obeticholsäure mindestens 4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes zu erfolgen bzw. in möglichst grossem Abstand dazu.
• +Wirkung von Obeticholsäure auf andere Arzneimittel
• -Arzneimittel, die sich auf Obeticholsäure auswirken
• -Gallensäure bindende Harze
• -Gallensäure bindende Harze, wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam adsorbieren und reduzieren die Gallensäureabsorption und können die Wirksamkeit von Obeticholsäure reduzieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gallensäure bindenden Harzen hat die Einnahme der Obeticholsäure mindestens 4-6 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes zu erfolgen bzw. in möglichst grossem Abstand dazu.
• -Obeticholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• +Obeticholsäure hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die in der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallensäurehaltige Zubereitungen, ATC-Code: A05AA04
• +A05AA04
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallensäuren und Derivate
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von OCALIVA bei 216 Patienten mit PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥3 Monate vor Studieneinschluss) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA in ≥3 Monaten vor Studieneinschluss nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP) ≥1,67x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-Wert >1x ULN, jedoch <2x ULN betrug.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von OCALIVA bei 216 Patienten mit PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥3 Monate vor Studieneinschluss) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA in ≥3 Monaten vor Studieneinschluss nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP) ≥1,67× Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-Wert >1× ULN, jedoch <2× ULN betrug.
• -Gesamtbilirubin von ≤1x ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• +Gesamtbilirubin von ≤1× ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• -Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥1,67x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3monatigen klinischen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥1,67× ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3monatigen klinischen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Nach Verabreichung mehrerer Dosen von einmal täglich 5, 10 oder 25 mg über 14 Tage hinweg, erhöht sich die systemische Obeticholsäure-Exposition proportional zur Dosis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäuresowie die Gesamt-Obeticholsäure-Exposition nehmen überproportional mit der Dosis zu.
• +Nach Verabreichung mehrerer Dosen von einmal täglich 5, 10 oder 25 mg über 14 Tage hinweg, erhöhte sich die systemische Obeticholsäure-Exposition proportional zur Dosis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäuresowie die Gesamt-Obeticholsäure-Exposition nahmen überproportional mit der Dosis zu. Die an Tag 14 erreichte systemische Steady-State-Exposition (AUC0-24h) der Gesamt-Obeticholsäure betrug das 4,2-, 6,6- bzw. 7,8-Fache der an Tag 1 erreichten systemischen Exposition (AUC0-24h) nach einmal täglicher Gabe von 5, 10 bzw. 25 mg.
• -Ältere Personen
• +Körpergewicht
• +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik war das Körpergewicht ein signifikanter Prädiktor für die Pharmakokinetik von Obeticholsäure, wobei eine geringere Obeticholsäure-Exposition im Plasma bei höherem Körpergewicht erwartet wurde. Der Effekt des Körpergewichts hat voraussichtlich keinen bedeutenden Einfluss auf die Wirksamkeit.
• +Ältere Patienten
• -NierenfunktionsstörungBei Obeticholsäure gibt es eine minimale Nierenausscheidung, bei der weniger als 3% der Dosis im Urin wiederfindbar ist. Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik hatte die Nierenfunktion keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Obeticholsäure.
• -LeberfunktionsstörungObeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Die Anwendung von Obeticholsäure ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C), mit einem früheren Dekompensationsereignis oder einer kompensierten Zirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer speziellen pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie mit 25 mg Obeticholsäure war die Plasmaexposition gegenüber Obeticholsäure und dessen Konjugaten bei Probanden mit leichter (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥60 und <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (MDRD eGFR ≥30 und <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (MDRD eGFR ≥15 und <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa das 1,4bis 1,6-Fache erhöht. Die Sicherheit von Ocaliva in der Erhaltungstherapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Obeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Die Anwendung von Obeticholsäure ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C), mit einem früheren Dekompensationsereignis oder einer kompensierten Zirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Februar 2022
• +März 2022