• +Es gibt Berichte von medizinischem Personal, bei welchem nach Exposition gegenüber Penthrox nicht schwerwiegende, vorübergehende unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Unbehagen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen auf Methoxyfluran oder des im Produkt enthaltenen Hilfsstoffs aufgetreten sind. In Spitalpersonal gemessene Methoxyfluranspiegel waren signifikant niedriger als solche, die mit Nephrotoxizität in Verbindung stehen.
• -Methoxyfluran hemmt die P450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 und 3A5 in keinem biologisch bedeutsamen Ausmass. Methoxyfluran hemmt auch nicht die BCRP-, MRP1-, MRP2-, MRP3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, NTCP-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter.
• -Methoxyfluran hemmte in vitro teilweise den an der Aufnahme von Gallensäuren in die Enterozyten beteiligten ASBT-Transporter. Da es sich bei Methoxyfluran jedoch um einen inhalativen und flüchtigen Wirkstoff handelt, sind diesbezüglich keine klinisch relevanten Arzneimittel-Wechselwirkungen zu erwarten, weil die Konzentration von Methoxyfluran im Darmlumen als unbedeutend anzusehen ist.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), und «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100).
• -Gelegentlich: Angst, Depression, euphorische Stimmung, unangemessener Affekt.
• +Häufig: Euphorische Stimmung.
• +Gelegentlich: Angst, Depression, Aufmerksamkeitsstörung, unangemessener Affekt, Verbigeration.
• -Sehr häufig: Schwindel (29%).
• -Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Amnesie, Dysarthrie, Geschmacksstörungen, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
• +Sehr häufig: Schwindel.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Geschmacksstörungen.
• +Gelegentlich: Amnesie, Dysarthrie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
• -Gelegentlich: Diplopie.
• +Gelegentlich: Sehbeeinträchtigung.
• -Gelegentlich: Husten.
• +Häufig: Husten.
• -Häufig: Mundtrockenheit, Übelkeit.
• -Gelegentlich: orale Beschwerden, Erbrechen.
• +Häufig: Übelkeit.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, orale Beschwerden, oraler Pruritus, Hypersalivation, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Trunkenheitsgefühl, Schüttelfrost, Gefühl der Entspannung.
• +Häufig: Trunkenheitsgefühl
• +Gelegentlich: Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Schüttelfrost, Gefühl der Entspannung.
• -Augenerkrankungen
• -Verschwommenes Sehen.
• -Gefässerkrankungen
• -Blutdruckschwankungen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Hypersensibilität
• -Patienten sollten nach Gabe von Methoxyfluran auf Anzeichen wie Schwindel, Blässe und Muskelrelaxation beobachtet werden.
• +Bei hoher Dosierung ist Methoxyfluran ein Anästhetikum, bei analgetischer(niedriger) Dosierung sollten jedoch keine Anästhesieeffekte auftreten. Patienten sollten nach Gabe von Methoxyfluran auf Anzeichen wie extremer Müdigkeit, einschliesslich Bewusstlosigkeit, Schwindel, Blässe und Muskelrelaxation beobachtet werden. Nach Abbruch der Penthrox Gabe gehen solche Überdosis-effekte normalerweise schnell vorbei, wobei meist keine weitere Intervention notwendig ist.
• -Methoxyfluran dringt als Dampf in die Lungen ein und wird von dort aus schnell ins Blut transportiert, was ein schnelles Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung ermöglicht.
• +Methoxyfluran dringt als Dampf in die Lungen ein und wird von dort aus schnell ins Blut transportiert, was ein schnelles Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung ermöglicht. In einer pharmakokinetischen (PK) Studie mit gesunden Probanden zeigte die mittlere Plasmakonzentration-Zeitkurve einen extrem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Methoxyfluran. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, intermittierend über den Zeitraum einer Stunde inhaliert wurde, zeigte sich ein arterielles Profil mit einem medianen tmax bei 0,25 Stunden (Bereich 0,08 – 0,75 Stunden), einem Mittelwert des Cmax von 32,39 ug/mL (SD 13,546 ug/mL, CV 41,8%) und einem Mittelwert der AUC von 30,54 h.ug/mL (SD 12,76 ug/mL, CV 41,8%). Das venöse Profil umfasste einen medianen tmax von 0,21 Stunden (Bereich 0,08 - 0,75 Stunden), einen Mittelwert des Cmax von 21,86 ug/mL (SD 8,62 ug/mL, CV 39,4%) und einem Mittelwert der AUC von 29,30 h.ug/mL (SD 13,39 ug/mL, CV 45,7%).
• +In der PK-Studie an gesunden Probanden, die 3 ml Methoxyfluoran über eine Stunde inhalierten, kam es zu einem frühen Peak in den Mittelwerten der arteriellen und venösen Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven von Methoxyflouran, gefolgt von einer schnellen Eliminierung aus dem Plasma, wobei die venösen Methoxyfluran-Konzentrationen 24 Stunden nach der Verabreichung wieder den Ausgangswert erreichten. Die arteriellen und venösen Konzentrationen des Metaboliten, des anorganischen Fluorids, stiegen weniger schnell an als Methoxyfluran (Median des tmax bei 1,5 Stunden) und wurden allmählich aus dem Plasma eliminiert, wobei 48 Stunden nach Methoxyfluran-Verabreichung signifikante Konzentrationen im venösen Plasma gemessen wurden. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, betrug die arteriellen und venösen mediane Halbwertszeit für Methoxyfluran 4,71 Stunden (Bereich von 2,68-8,90 Stunden) bzw. 3,16 Stunden (Bereich von 1,06-7,89 Stunden). Die arteriellen und venösen Halbwertszeit für anorganisches Fluorid betrug 13,39 Stunden (Bereich von 13,39-13,39 Stunden) bzw. 33,30 Stunden (Bereich von 23,50-51,20 Stunden). Die PK-Profile für Methoxyfluran und anorganisches Fluorid wiesen eine hohe Variabilität zwischen den Probanden auf.
• -Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert.Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (200 ppm (0,02%)) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
• -In einer 14-Tage-Studie in Ratten mit 6-stündiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 500 ppm/Tag wurden in der Niere minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber eine minimale/leichte zentrilobuläre Vakuolisierung beobachtet. Die Methoxyfluran- und Fluorid-Plasmaexposition (AUC) der Tiere bei 500 ppm/Tag war niedriger bzw. vergleichbar mit der geschätzten klinischen Exposition bei einer 6 mL-Dosis.
• -In einer 14-Tage-Studien in Hunden mit 90-minütiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 2000 ppm/Tag wurden keine auffälligen Nierenbefunde festgestellt; in der Leber fand sich eine minimale/leichte zentrilobuläre Glykogenakkumulation. In der Hochdosisgruppe gab es ausserdem mikroskopische Veränderungen in Thymus (Atrophie) und Knochenmark (reduzierte Hämatopoese). Die Methoxyfluran- und Fluorid-Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (750 ppm/Tag) war niedriger als die geschätzte klinische Exposition bei einer 6 mL-Dosis.
• +Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert. Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (365 mg/kg bei Ratten, 310 mg/kg bei Meerschweinchen und 237 mg/kg bei Kaninchen) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
• +In einer 14-Tage-Studie in Ratten mit 6-stündiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 792 mg/kg/Tag wurden in der Niere minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber eine minimale/leichte zentrilobuläre Vakuolisierung beobachtet.
• +In einer 14-Tage-Studien in Hunden mit 90-minütiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 407 mg/kg wurden keine auffälligen Nierenbefunde festgestellt; in der Leber fand sich eine minimale/leichte zentrilobuläre Glykogenakkumulation. In der Hochdosisgruppe gab es ausserdem mikroskopische Veränderungen in Thymus (Atrophie) und Knochenmark (reduzierte Hämatopoese).
• +In den oben genannten Ratten- und Hundestudien wurden NOAEL-Werte (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) von 396 mg/kg und 153 mg/kg berichtet. Die NOAELs bei Ratten und Hunden entsprechen einen 0.3-fachen Sicherheitsabstand basierend auf AUC-Daten im Vergleich zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml/Tag. Diese Auswirkungen auf die Nieren und die Leber wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung über 14 Tage beobachtet, so dass die Gesamtexposition die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts zu erwartenden Werte übersteigt.
• -Methoxyfluran hat bei Mäusen keinen Einfluss auf die Spermienzellen. In Studien an Mäusen und Ratten passierte Methoxyfluran die Plazentaschranke, es wurden aber keine Anzeichen für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften gefunden. Nach wiederholter Gabe über 9 Tage wurde jedoch eine verzögerte Fötalentwicklung beobachtet (verringertes Körpergewicht des Fötus und verringerte Ossifikation). Da Penthrox nicht zur täglichen Anwendung bestimmt ist, wird das Risiko einer verzögerten Fötalentwicklung als gering angesehen.
• +Methoxyfluran hat bei Mäusen keinen Einfluss auf die Spermienzellen. In Studien an Mäusen und Ratten passierte Methoxyfluran die Plazentaschranke, es wurden aber keine Anzeichen für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften gefunden. Nach wiederholter Gabe über 9 Tage wurde jedoch eine verzögerte Fötalentwicklung beobachtet (verringertes Körpergewicht des Fötus und verringerte Ossifikation). Der NOAEL (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) für die embryo-fötale Entwicklung liegt bei 0,006% (104 mg/kg, 4 Stunden/Tag) bei Mäusen und nahe 0.01% (245 mg/kg, 8 Stunden/Tag) bei Ratten.
• +Da Penthrox nicht zur täglichen Anwendung bestimmt ist, wird das Risiko einer verzögerten Fötalentwicklung als gering angesehen.
• -September 2020
• +Februar 2022