• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ˂ 20 ml/min) wird nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkung», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von ˂18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkung», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -1.Bronchodilatatoren
• -2.Dornase alfa
• -3.Atemphysiotherapie
• -4.Quinsair
• -5.Inhalative Steroide.
• +1. Bronchodilatatoren
• +2. Dornase alfa
• +3. Atemphysiotherapie
• +4. Quinsair
• +5. Inhalative Steroide.
• -Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Quinsair sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Quinsair sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Levofloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Quinsair sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten, ist zu vermeiden.
• -Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen. Bei entsprechenden Symptomen, müssen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, damit dieser die entsprechenden Notfallmassnahmen veranlasst.
• +Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen. Bei entsprechenden Symptomen, müssen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, damit dieser die entsprechenden Notfallmassnahmen veranlasst.
• -Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z.B. Sepsis (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z.B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
• +Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
• -·Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• -·Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
• -·Herzerkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).
• +·Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• +·Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
• +·Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).
• -Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist erhöht bei Patienten über 60 Jahren, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach soliden Organtransplantationen, Patienten mit Tagesdosen von 1.000 mg Levofloxacin und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Patienten ≥65 Jahren mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten. Die betroffenen Gliedmassen sollten angemessen behandelt werden (z.B. Ruhigstellung). Bei Anzeichen einer Tendopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.
• +Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahren und bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden erhöht. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Patienten ≥ 65 Jahren mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
• +Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.
• -Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolon-unempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Eine Kontrolle des Gesundheitszustands des Patienten ist daher unerlässlich. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden.
• +Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolonunempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Eine Kontrolle des Gesundheitszustands des Patienten ist daher unerlässlich. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden.
• -Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.
• +Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.
• -Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
• -Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falsch-negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
• +Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falschpositiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
• +Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falschnegativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
• -Da Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Aortenaneurysma und Aortendissektion
• -In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet. Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
• -
• +Da Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ˂ 20 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z.B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten wie Digoxin bestehen.
• +Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (Pgp)-Substraten wie Digoxin bestehen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z.B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb müssen die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb müssen die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• +Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
• -Einige Nebenwirkungen (z.B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• +Einige Nebenwirkungen (z. B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30%) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30 %) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Vulvovaginale mykotische Infektion Orale Pilzinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie*, Neutropenie*, erhöhte Eosinophilenzahl*, verringerte Thrombozytenzahl*
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit*
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitlosigkeit* (11%), Gewichtsabnahme** (27.5%) Erhöhte und verminderte Blutzuckerwerte*
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit* Angstgefühl*, Depression*
• -Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörungen (30%) Kopfschmerzen, Benommenheit* Minderung der Geruchswahr-nehmung*, Somnolenz*
• -Augenerkrankungen Sehstörungen*
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus* Hörverlust*
• -Herzerkrankungen Tachykardie*, verlängertes QT-Intervall im EKG* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Vulvovaginale mykotische Infektion Orale Pilzinfektion
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie*, Neutropenie*, erhöhte Eosinophilenzahl*, verringerte Thrombozytenzahl*
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit*
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitlosigkeit* (11%), Gewichtsabnahme** (27.5%) Erhöhte und verminderte Blutzuckerwerte*
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit* Angstgefühl*, Depression*
• +Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörungen (30%) Kopfschmerzen, Benommenheit* Minderung der Geruchswahrnehmung*, Somnolenz*
• +Augenerkrankungen Sehstörungen*
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus* Hörverlust*
• +Herzerkrankungen Tachykardie*, verlängertes QT-Intervall im EKG* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen, Bauchschmerzen*, Diarrhoe*, Obstipation* Würgereiz, Dyspepsie*, Flatulenz*
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST) Hepatitis*, Hyperbilirubinämie*, abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag Urtikaria*, Pruritus*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie* Tendinitis, Costochondritis, Gelenksteifigkeit
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum* Nierenversagen*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung/ Schwächegefühl (25%), verminderte Belastbarkeit (13.3%) Fieber
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen, Bauchschmerzen*, Diarrhoe*, Obstipation* Würgereiz, Dyspepsie*, Flatulenz*
• +Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST) Hepatitis*, Hyperbilirubinämie*, abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut*
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag Urtikaria*, Pruritus*
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie* Tendinitis, Costochondritis, Gelenksteifigkeit
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum* Nierenversagen*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung/ Schwächegefühl (25%), verminderte Belastbarkeit (13.3%) Fieber
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Selten (≥1/10'000, <1/1'000) Sehr selten (<1/10'000) oder nicht bekannt**
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Superinfektionen durch Pilze oder resistente Mikroorganis-men
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie Panzytopenie*, Agranulozytose*, hämolytische Anämie*
• -Erkrankungen des Immunsystems Angioödem Anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock. Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können gelegentlich nach der ersten Einnahme auftreten.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie und Hyperglykämie, besonders bei Diabetikern Hypoglykämisches Koma
• -Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheit, Nervosität Psychotische Reaktionen (z.B. Halluzinationen, Paranoia), Agitiertheit, abnorme Träume, Albträume Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschliesslich suizidaler Gedanken und Handlungen
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Tremor Krampfanfälle, Parästhesie Periphere sensorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, extrapyramidale Störungen, Ageusie, Parosmie, einschliesslich Anosmie, Synkope, benigne intrakranielle Hypertonie. Symptome anderer Störungen der Muskel-koordination sind von anderen Fluorochinolonen bekannt.
• -Augenerkrankungen Vorübergehender Sehverlust, Uveitis
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel Hörstörungen
• -Herzerkrankungen Palpitationen Ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Von anderen Fluorochinolonen ist eine allergische Vaskulitis bekannt.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Allergische Pneumonitis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Blutige Diarrhoe, welche in sehr seltenen Fällen Ausdruck von Enterokolitis einschliesslich pseudomembranöser Kolitis sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus und schwere Leberschäden, einschliesslich Fälle von letalem akutem Leberversagen, Porphyrieanfälle bei Patienten mit Porphyrie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrose Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivitätsreaktion, leukozytoklastische Vaskulitis, Stomatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche (Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis, Exazerbation einer Myasthenia gravis) Rhabdomyolyse, Sehnenriss, Bänderriss, Muskelriss, Arthritis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)
• -Untersuchungen Es liegen Berichte über Einzelfälle von Blutungen und/oder verlängerten Blutgerinnungsparametern (PT, INR) bei Patienten vor, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden; diese können gelegentlich schwerwiegende Ausmasse annehmen.
• +Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Systemorganklasse Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt**
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Superinfektionen durch Pilze oder resistente Mikroorganismen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie Panzytopenie*, Agranulozytose*, hämolytische Anämie*
• +Erkrankungen des Immunsystems Angioödem Anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock. Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können gelegentlich nach der ersten Einnahme auftreten.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie und Hyperglykämie, besonders bei Diabetikern Hypoglykämisches Koma
• +Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheit, Nervosität Psychotische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Paranoia), Agitiertheit, abnorme Träume, Albträume Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschliesslich suizidaler Gedanken und Handlungen
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Tremor Krampfanfälle, Parästhesie Periphere sensorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, extrapyramidale Störungen, Ageusie, Parosmie, einschliesslich Anosmie, Synkope, benigne intrakranielle Hypertonie. Symptome anderer Störungen der Muskelkoordination sind von anderen Fluorochinolonen bekannt.
• +Augenerkrankungen Vorübergehender Sehverlust, Uveitis
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel Hörstörungen
• +Herzerkrankungen Palpitationen Ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Gefässerkrankungen Hypotonie Von anderen Fluorochinolonen ist eine allergische Vaskulitis bekannt.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Allergische Pneumonitis
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Blutige Diarrhoe, welche in sehr seltenen Fällen Ausdruck von Enterokolitis einschliesslich pseudomembranöser Kolitis sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus und schwere Leberschäden, einschliesslich Fälle von letalem akutem Leberversagen, Porphyrieanfälle bei Patienten mit Porphyrie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrose Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivitätsreaktion, leukozytoklastische Vaskulitis, Stomatitis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche (Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis, Exazerbation einer Myasthenia gravis) Rhabdomyolyse, Sehnenriss, Bänderriss, Muskelriss, Arthritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)
• +Untersuchungen Es liegen Berichte über Einzelfälle von Blutungen und/oder verlängerten Blutgerinnungsparametern (PT, INR) bei Patienten vor, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden; diese können gelegentlich schwerwiegende Ausmasse annehmen.
• -In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥12 bis <18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich und 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥6 bis <12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF (≥12 bis <17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe sowie den Erfahrungen aus klinischen Studien mit oral verabreichtem Levofloxacin an Kinder, muss auch bei der Anwendung von Quinsair bei Kindern mit Knorpelschäden gerechnet werden. Für Quinsair fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
• -In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -
• +In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich und 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis < 17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe sowie den Erfahrungen aus klinischen Studien mit oral verabreichtem Levofloxacin an Kinder, muss auch bei der Anwendung von Quinsair bei Kindern mit Knorpelschäden gerechnet werden. Für Quinsair fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
• -Wirkmechanismus
• +Wirkmechanismus/Pharmacodynamik
• -Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die «Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen» an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
• -88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Über die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83%).
• +Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die „Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen“ an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
• +88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Über die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83 %).
• -Parameter Unterstützende Studien
• -Studie 207 (ITT) Studie 204 (ITT)
• -Placebo Quinsair 240 mg 2× tgl. Placebo Quinsair 240 mg 2× tgl. a
• +Parameter Unterstützende Studien
• +Studie 207 (ITT) Studie 204 (ITT)
• +Placebo Quinsair 240 mg 2xtgl. Placebo Quinsair 240 mg 2xtgl. a
• -Primärer Endpunkt der Studie 207:
• +Primärer Endpunkt der Studie 207:
• -Hazard Ratio [95%-KI] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• -Primärer Endpunkt der Studie 204, sekundärer Endpunkt der Studie 207:
• -Änderung der Keimzahl von P. aeruginosa im Sputum an Tag 28 gegenüber Studienbeginn Mittelwert der Kleinsten Quadrate (×1010 KBE/g Sputum, [SE]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• -Behandlungsunterschied (×1010 KBE/g Sputum, [95%-KI]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• -Sekundärer Endpunkt der Studien 204 und 207:
• +Hazard Ratio [95%-KI] b 1,33 [0,96; 1,84]; p = 0,0715 -
• +Primärer Endpunkt der Studie 204, sekundärer Endpunkt der Studie 207:
• +Änderung der Keimzahl von P. aeruginosa im Sputum an Tag 28 gegenüber Studienbeginn Mittelwert der Kleinsten Quadrate (x1010 KBE/g Sputum, [SE]) 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c 0,39 (0,23) N = 34 c -0,80 (0,23)
• +Behandlungsunterschied (x1010 KBE/g Sputum, [95%-KI]) d -0,63 [-0,95; -0,30] p = 0,0002 -1.19 [-1,79; -0,58] p = 0,0002
• +Sekundärer Endpunkt der Studien 204 und 207:
• -Behandlungsunterschied an Tag 28 [95%-KI] d 2,42 [0,53; 4,31]; p = 0,012 f 9,57 [3,39; 15,75]; p = 0,0026 f
• -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); KBE = Koloniebildende Einheiten; p = p-Wert; SE = Standard Error (Standardfehler). a Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich randomisiert. b Hazard Ratio basierend auf einem Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell; der p-Wert wurde mittels Log-rank-Test bestimmt. c Der primäre Endpunkt der Studie 204 bezog sich auf die Efficacy Evaluable (EE) Population (d.h. alle Patienten ohne grobe Protokollverstösse, die mindestens 80% der Studienmedikation während der 28-tägigen Behandlungszeit erhielten). d Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo. e Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, >18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen. f Getestet mit alpha = 0,05.
• +Behandlungsunterschied an Tag 28 [95 %-KI] d 2,42 [0,53; 4,31]; p = 0,012 f 9,57 [3,39; 15,75]; p = 0,0026 f
• +KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); KBE = Koloniebildende Einheiten; p = p-Wert; SE = Standard Error (Standardfehler). a Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich randomisiert. b Hazard Ratio basierend auf einem Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell; der p-Wert wurde mittels Log-rank-Test bestimmt. c Der primäre Endpunkt der Studie 204 bezog sich auf die Efficacy Evaluable (EE) Population (d.h. alle Patienten ohne grobe Protokollverstösse, die mindestens 80% der Studienmedikation während der 28-tägigen Behandlungszeit erhielten). d Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo. e Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, > 18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen. f Getestet mit alpha = 0,05.
• -TIS 300 mg 2× tgl. N = 93 Quinsair 240 mg 2× tgl. N = 189 Behandlungsunterschied a
• -≥18 Jahre, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• +TIS 300 mg 2xtgl. N = 93 Quinsair 240 mg 2xtgl. N = 189 Behandlungsunterschied a
• +≥ 18 Jahre, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1 N = 93 0,38 (1,262)b N = 189 2,24 (1,019)b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• +Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1 N = 93 0,38 (1,262) b N = 189 2,24 (1,019) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 2 N = 84 -0,62 (1,352)b N = 170 2,35 (1,025)b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• -Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 3 N = 83 -0,09 (1,385)b N = 166 1,98 (1,049)b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• -KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent-to-Treat (alle randomisierten Patienten); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution). a Behandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS. b Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE) c Die Nicht-Unterlegenheit wurde als Überschreiten der vorab definierten, unteren Grenze des Konfidenzintervalls im Behandlungsunterschieds des primären Endpunkts von 4% definiert.
• +Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 2 N = 84 -0,62 (1,352) b N = 170 2,35 (1,025) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 2,96 [-0,03; 5,95]
• +Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 3 N = 83 -0,09 (1,385) b N = 166 1,98 (1,049) b Mittelwert der kleinsten Quadrate [95 %-KI]: 2,07 [-1,01; 5,15]
• +KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intentto-Treat (alle randomisierten Patienten); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution). a Behandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS. b Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE) c Die Nicht-Unterlegenheit wurde als Überschreiten der vorab definierten, unteren Grenze des Konfidenzintervalls im Behandlungsunterschieds des primären Endpunkts von 4 % definiert.
• -Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50% geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heisst, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
• +Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50 % geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heisst, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
• -240 mg Inhalation 2× tgl. 500 mg oral 1× tgl.* 500 mg i.v. 1× tgl.*
• +240 mg Inhalation 2x tgl. 500 mg oral 1x tgl.* 500 mg i.v. 1x tgl.*
• -Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700-fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.
• +Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.
• -Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40% an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.
• +Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40 % an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.
• -Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5% der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
• +Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5 % der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
• -Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden (t1/2 nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin 6 bis 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85% der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.
• +Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden (t1/2 nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin 6 bis 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.
• -Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1'000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
• +Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
• -Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min gemäss Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und ≥20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten <18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance <50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.
• -Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min gemäss Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und ≥ 20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten < 18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance < 50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.
• +Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ˂ 20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben («sparse sampling») erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern ˂ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben („sparse sampling“) erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
• +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «verwendbar bis» oder «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „verwendbar bis“ oder „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschliessen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen «Piep»-Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschliessen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei «Piep»-Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela-Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinandernehmen.
• +Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschliessen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen „Piep"-Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschliessen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei „Piep"-Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela-Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinandernehmen.
• -66555 (Swissmedic).
• +66555 (Swissmedic)
• -1 Packung für 28 Tage mit 56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen à 240 mg und einem Zirela-Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist. (A)
• +1 Packung für 28 Tage mit 56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen à 240mg und einem Zirela-Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist. (A)
• -Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• -Auslieferung
• -Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• +SFL Regulatory Affairs & Scientific Communication GmbH
• +Schillerstrasse 7
• +4053 Basel
• +Schweiz
• -April 2018.
• +April 2018