• -Wirkstoff: Darvadstrocel (INN) aus humanem Fettgewebe expandierte, allogene, mesenchymale, adulte Stammzellen (expanded adipose stem cells (eASC))
• -Hilfsstoffe: Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) (enthält Vitamine, Salze und Kohlenhydrate); humanes Serumalbumin
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Suspension zur Injektion.
• -Jede Durchstechflasche enthält eine Suspension von 30 Millionen Zellen (eASC) in 6 ml Lösung, was einer Konzentration von 5 Millionen Zellen / ml entspricht.
• -Die Zellsuspension kann sich auf dem Boden der Durchstechflasche absetzen und ein Sediment bilden. Nach behutsamer Resuspendierung ist das Produkt eine weisse bis gelbliche, homogene Suspension.
• +Wirkstoffe
• +Darvadstrocel (INN) - aus humanem Fettgewebe expandierte, allogene, mesenchymale, adulte Stammzellen (expanded adipose stem cells (eASC))
• +Hilfsstoffe
• +Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) (enthält Vitamine, Salze und Kohlenhydrate); humanes Serumalbumin
• -Eine Einzeldosis Alofisel besteht aus 120 Millionen Zellen, die auf 4 Durchstechflaschen verteilt sind. Jede Durchstechflasche enthält eine Suspension von 30 Millionen Zellen in 6 ml Lösung. Der gesamte Inhalt der 4 Durchstechflaschen wird für die Behandlung einer perianalen Fistel mit bis zu zwei inneren sowie bis zu drei äusseren Fistelöffnungen verwendet. Es ist somit möglich mit einer Dosis von 120 Millionen Zellen eine perianale Fistel mit bis zu drei Fistelgängen zu behandeln.
• -Derzeit bestehen nur begrenzte Erfahrung bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit einer wiederholten Applikation von Alofisel.
• -Spezielle Populationen
• +Eine Einzeldosis Alofisel besteht aus 120 Millionen Zellen, die in 4 Durchstechflaschen geliefert werden. Jede Durchstechflasche enthält eine Suspension von 30 Millionen Zellen in 6 ml Lösung. Der gesamte Inhalt der 4 Durchstechflaschen wird für die Behandlung einer perianalen Fistel mit bis zu zwei inneren sowie bis zu drei äusseren Fistelöffnungen verwendet. Es ist somit möglich mit einer Dosis von 120 Millionen Zellen eine perianale Fistel mit bis zu drei Fistelgängen zu behandeln.
• +Die Wirksamkeit oder Sicherheit einer wiederholten Applikation von Alofisel ist nicht belegt.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• +Daten zu einer Alofisel-Therapie bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor. Aufgrund der (stamm-) zellbasierten Natur von Alofisel und der lokalen Applikation ist nicht zu erwarten, dass sich das Nutzen-Risiko-Profil von Alofisel bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sich von dem unterscheiden, welches bei Patienten ohne Niere- oder Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erforderlich.
• -Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Daten zu einer Alofisel-Therapie bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor. Aufgrund der (stamm-) zellbasierten Natur von Alofisel und der lokalen Applikation ist nicht zu erwarten, dass sich das Nutzen-Risiko-Profil von Alofisel bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sich von dem unterscheiden, welches bei Patienten ohne Niere- oder Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erforderlich.
• +Art der Anwendung
• +Für die Injektion in das Gewebe des Fistelganges unter chirurgischen Bedingungen und einer Allgemein- oder Regionalanästhesie wie im Folgenden beschrieben.
• -Für die intraläsionale Applikation unter chirurgischen Bedingungen und einer Allgemein- oder Regionalanästhesie.
• -Im Einklang mit den Standards für das Management von komplexen perianalen Fisteln ist eine Charakterisierung der Fistel vor der Behandlung erforderlich. Diese umfasst eine eingehende Kenntnis der Anatomie (Anzahl der Fistelöffnungen und -gänge), der Topographie (Ausmass der Fistelgänge und deren Lage zu den Sphinktern und der Beckenmuskulatur) und potentiell assoziierten Komplikationen (z.B. Abszess). Vor der Anwendung von Alofisel muss der behandelnde Chirurg sicherstellen, dass keine Abszesse vorhanden sind und dass die Morbus Crohnbedingte chronische Darmentzündung zum Zeitpunkt der Therapie mit Alofisel leichtgradig aktiv bzw. nicht-aktivist. Im Falle eines Abszesses ist eine chirurgische Abszessversorgung (Spaltung und Drainage/Ausräumung) und ggf. eine Seton-Einlage entsprechend den chirurgischen Therapierichtlinien vorzunehmen.
• -Die Fistelgänge sollen zwei bis drei Wochen vor dem geplanten Eingriff mit einer Kürettage vorbereitet und ein Seton soll platziert werden, falls dies klinisch indiziert ist. Die Patienten sollen die Standardbehandlung für Fisteln erhalten, inklusive Antibiotikabehandlung.
• -Vorbereitende chirurgische Massnahmen am Tag des Eingriffs
• -Die zu behandelnde Fistel sollte wie folgt auf die Applikation von Alofisel vorbereitet werden:
• -1.Falls Setons vorhanden sind, müssen diese vorgängig entfernt werden.
• -2.Die Vorbereitung der Fistelgänge umfasst folgende Schritte:
• -a)Identifizieren Sie die Lage der inneren Fistelöffnungen. Hierzu empfiehlt es sich, eine Natriumchlorid-Lösung von 9 mg/ml (0.9%) durch die äusseren Öffnungen zu injizieren, bis sie durch die inneren Öffnungen wieder herauskommt. Die Injektion anderer Substanzen durch die Fistelgänge wie z.B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Iod Lösungen oder hypertonische Glukoselösungen ist nicht erlaubt, da diese die Lebensfähigkeit der therapeutischen Zellen beeinträchtigen können.
• -b)Führen Sie eine ausgiebige Kürettage sämtlicher Fistelgänge mit besonderem Schwerpunkt der inneren Öffnungen mit einer metallischen Kürette durch.
• -c)Verschliessen Sie die inneren Öffnungen mittels einer chirurgischen Naht.
• +Vorbereitende chirurgische Massnahmen (mindestens 2 bis 3 Wochen vor Alofisel Applikation)
• +Im Einklang mit den Standards für das Management von komplexen perianalen Fisteln ist eine Charakterisierung der Fistel vor der Behandlung erforderlich. Diese umfasst eine eingehende Kenntnis der Anatomie (Anzahl der Fistelöffnungen und -gänge), der Topographie (Ausmass der Fistelgänge und deren Lage zu den Sphinktern und der Beckenmuskulatur) und potentiell assoziierten Komplikationen (z.B. Abszess). Vor der Anwendung von Alofisel muss der behandelnde Chirurg sicherstellen, dass keine Abszesse vorhanden sind und dass die Morbus Crohn-bedingte chronische Darmentzündung zum Zeitpunkt der Therapie mit Alofisel leicht-gradig aktiv bzw. nicht-aktivist. Im Falle eines Abszesses ist eine chirurgische Abszessversorgung (Spaltung und Drainage/Ausräumung) entsprechend den chirurgischen Therapierichtlinien vorzunehmen und ggf. soll ein Seton platziert werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
• +Es wird eine starke Kürettage der Fistelgänge mit besonderem Augenmerk auf die inneren Öffnungen zwei bis drei Wochen vor dem geplanten Eingriff mit einer metallischen Kürettage empfohlen. Die Patienten sollen die Standardbehandlung für Fisteln erhalten, inklusive Antibiotikabehandlung.
• +Vorbereitende chirurgische Massnahmen unmittelbar vor dem Eingriff
• +Die zu behandelnden Fistelgänge sollte wie folgt auf die Applikation von Alofisel vorbereitet werden:
• +a)Falls Setons vorhanden sind, müssen diese vorgängig entfernt werden.
• +b)Identifizieren Sie die Lage der inneren Fistelöffnungen. Hierzu wird eine Natriumchlorid-Lösung von 9 mg/ml (0.9%) durch die äusseren Öffnungen injiziert, damit sie durch die inneren Öffnungen wieder herauskommt. Die Injektion anderer Substanzen durch die Fistelgänge wie z.B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Iod Lösungen oder hypertonische Glukoselösungen ist nicht erlaubt, da diese die Lebensfähigkeit der therapeutischen Zellen beeinträchtigen können.
• +c)Führen Sie eine ausgiebige Kürettage sämtlicher Fistelgänge mit besonderem Schwerpunkt der inneren Öffnungen mit einer metallischen Kürette durch.
• +d)Verschliessen Sie die inneren Öffnungen mittels einer chirurgischen Naht.
• -Nach den vorbereitenden chirurgischen Massnahmen der Fistel wird Alofisel folgendermassen appliziert:
• +Nach den vorbereitenden chirurgischen Massnahmen der Fistelgänge wird Alofisel folgendermassen appliziert:
• -a)Resuspendieren Sie die Zellen durch sanftes Klopfen des Bodens der Durchstechflaschen, bis eine homogene Suspension entsteht. Eine Blasenbildung sollte vermieden werden. Jede Durchstechflasche sollte sofort nach der Re-Suspension verwendet werden, um zu verhindern, dass sich die Zellen wieder absetzen.
• -b)Entfernen Sie die Kappe der Durchstechflasche, kippen Sie die Durchstechflasche mit der Oberseite nach unten und ziehen Sie den ganzen Inhalt vorsichtig mit einer Spritze und einer herkömmlichen Kanüle auf (nicht dünner als 22G).
• -c)Ersetzen Sie die Kanüle durch eine längere, für eine Spinalanästhesie geeignete Kanüle (ca. 90 mm lang und nicht dünner als 22G), um die vorgesehenen Applikationsstellen zu erreichen.
• +a)Das Haltbarkeitsdatum von Alofisel sollte nochmals bestätigt werden; erst anschliessend sollten die Durchstechflaschen aus der äußeren Verpackung herausgenommen werden.
• +b)Re-suspendieren Sie die Zellen durch sanftes Klopfen des Bodens der Durchstechflaschen, bis eine homogene Suspension entsteht. Eine Blasenbildung sollte vermieden werden. Jede Durchstechflasche sollte sofort nach der Re-Suspension verwendet werden, um zu verhindern, dass sich die Zellen wieder absetzen.
• +c)Entfernen Sie die Kappe der Durchstechflasche, kippen Sie die Durchstechflasche sanft mit der Oberseite nach unten und ziehen Sie den ganzen Inhalt vorsichtig mit einer Spritze und einer herkömmlichen Kanüle auf (nicht dünner als 22G).
• +d)Ersetzen Sie die Kanüle durch eine längere, für eine Spinalanästhesie geeignete Kanüle (ca. 90 mm lang und nicht dünner als 22G), um die vorgesehenen Applikationsstellen zu erreichen.
• -Wiederholen Sie die Schritte (a), (b) und (c) jeweils nacheinander für jede Durchstechflasche.
• +Wiederholen Sie die Schritte (b), (c) und (d) jeweils nacheinander für jede Durchstechflasche.
• -Zwei der Durchstechflaschen sollten für die inneren Fistelöffnungen und die verbleibenden zwei für die äusseren Öffnungen verwendet werden. Führen Sie nach dem Einstich der Kanüle in das Gewebe vor der Injektion eine Aspiration durch, um eine intravaskuläre Applikation zu vermeiden.
• -a)Injektion in das umliegende Gewebe der inneren Fistelöffnungen: Führen Sie die Kanüle durch den Anus ein und gehen Sie wie folgt vor:
• --Sofern lediglich eine innere Fistelöffnung vorliegt, injizieren Sie den Inhalt von 2 Fläschchen (eines nach dem anderen) in das Gewebe, das die innere Öffnung umgibt. Spritzen Sie den Inhalt der Fläschchen in Form von mehreren kleineren Depots in das Gewebe.
• --Falls zwei interne Fistelöffnungen vorliegen, injizieren Sie den Inhalt eines Fläschchens in das Gewebe um die erste innere Öffnung und anschliessend den Inhalt einer zweiten Durchstechflasche in das Gewebe um die zweite innere Öffnung, in Form von mehreren kleineren Depots.
• -b)Injektion in das umliegende Gewebe der äusseren Fistelgänge: Führen Sie die Kanüle durch die äusseren Fistelöffnungen und injizieren Sie aus dem Lumen der Fistelgänge heraus in das umliegende Gewebe:
• --Bei einer äusseren Fistelöffnung: injizieren Sie einzeln und in Form mehrerer kleiner Depots den Inhalt der verbleibenden zwei Fläschchen oberflächlich in die Gewebewände des Fistelganges der Länge entlang ein.
• --2 oder 3 äussere Fistelöffnungen: injizieren Sie den Inhalt der verbleibenden zwei Fläschchen gleichmässig verteilt auf die Fistelgänge.
• -Das Verfahren zur Injektion in den Wänden des Fistelgangs sollte nach vorheriger Kenntnis der Anatomie und Topologie der Fisteln durchgeführt werden, wie sie während der Fistelcharakterisierung bestimmt wurden. Stellen Sie sicher, dass Zellen nicht in das Lumen des Fistelganges injiziert werden, um ein Herauslaufen der Zellen zu vermeiden.
• -Den Bereich um die äussere(n) Fistelöffnung(en) herum 20-30 Sekunden sanft massieren und anschliessend mit einer sterilen Abdeckung (Pflaster, Verband) bedecken.
• +Zwei der Durchstechflaschen sollten für die inneren Fistelöffnungen und die verbleibenden zwei für die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge durch die äusseren Öffnungen verwendet werden. Führen Sie nach dem Einstich der Kanüle in das Gewebe vor der Injektion eine Aspiration durch, um eine intravaskuläre Applikation zu vermeiden.
• +a)Injektion rund um die internen Öffnungen der Fistelgänge: Führen Sie die Kanüle durch den Anus ein und gehen Sie wie folgt vor:
• +·Bei einer einzelnen inneren Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt von 2 Fläschchen (nacheinander) in das Gewebe, das die interne Fistelöffnung umgibt. Spritzen Sie den Inhalt der Fläschchen in Form von mehreren kleineren Depots in das Gewebe.
• +·Bei zwei internen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der ersten Durchstechflaschein das umliegende Gewebe der ersten internen Öffnung und anschliessend den Inhalt einer zweiten Durchstechflasche in das Gewebe um die zweite innere Öffnung, wieder in Form von mehreren kleineren Depots.
• +b)Injektion entlang der Wände der Fistelgänge: Führen Sie die Kanüle durch die externe Fistelöffnungen und durch den Fistelgang:
• +·Bei einer einzelnen externen Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt der beiden übrigen Durchstechflaschen (nacheinander) in Form mehrerer kleiner Depots oberflächlich in die Gewebewände des Fistelganges entlang der Länge der Fistelgänge.
• +·Bei 2 oder 3 externen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der beiden übrigen Durchstechflaschen gleichmässig verteilt entlang der zugehörigen Fistelgänge.
• +Die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge sollte nach vorheriger Kenntnis der Anatomie und Topologie der Fisteln durchgeführt werden, wie sie während der Fistelcharakterisierung bestimmt wurden. Stellen Sie sicher, dass Zellen nicht in das Lumen der Fistelgänge injiziert werden, um ein Herauslaufen der Zellen zu vermeiden.
• +Massieren Sie den Bereich um die externe(n) Fistelöffnung(en) herum sanft für 20-30 Sekunden und bedecken Sie anschliessend die Öffnungen mit einer sterilen Abdeckung (Pflaster, Verband).
• -Überempfindlichkeit gegenüber Rinderserum oder einen der aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel, gegen Rinderserum oder gegen einen der unter «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Alofisel kann Spuren von Penicillin-G und Streptomycinsulfat enthalten. Dies sollte bei Patienten mit bekannter akuter Hypersensitivität (Anamnese mit anaphylaktischer Reaktion) auf diese Substanzklassen berücksichtigt werden.
• -Eine Lokalanästhesie wird aufgrund der unbekannten Wirkung der Lokalanästhetika auf die therapeutischen Zellen nicht empfohlen.
• +Alofisel kann Spuren von Penicillin-G und Streptomycinsulfat enthalten. Dies sollte bei Patienten mit bekannter Hypersensitivität auf diese Substanzklassen berücksichtigt werden.
• +Eine Lokalanästhesie wird aufgrund der unbekannten Wirkung der Lokalanästhetika auf die injizierten Zellen nicht empfohlen.
• -Alofisel ist nur für die intraläsionale Applikation indiziert. Alofisel darf nicht mit einer Kanüle dünner als 22 G verabreicht werden. Dünnere Kanülen können während der Injektion eine Zerstörung der Zellen verursachen und damit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen.
• +Alofisel ist ausschliesslich zur Injektion in das Gewebe des Fistelganges bestimmt, wie in «Art der Anwendung» beschrieben. Alofisel darf nicht mit einer Kanüle dünner als 22 G verabreicht werden. Dünnere Kanülen können während der Injektion eine Zerstörung der Zellen verursachen und damit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen.
• -Reaktionen auf die vorbereitenden chirurgischen Massnahmen der Fisteln auf eine Therapie mit Alofisel: Die chirurgische Vorbereitung der Fistel wurde mit Proktalgie und Verfahrensschmerzen assoziiert (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Es liegen keine Daten für die Anwendung von Alofisel bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit aktivem, luminalem Morbus Crohn mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) > 220; Patienten mit mehr als einer Fistel, mit begleitenden, rektovaginalen Fisteln oder bei perianalen Fisteln mit > 2 internen oder > 3 externen Öffnungen; Patienten mit Stoma oder Fisteloperationen in der Anamnese mit Ausnahme von Drainage oder Seton; Patienten mit Kortikosteroidtherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; Patienten mit bösartigen Tumoren oder mit einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche in der Anamnese.Alofisel sollte mit Vorsicht bei Patienten mit rektaler und/oder analer Stenose oder Stoma verwendet werden, wenn dies eine Einschränkung der Produktverabreichung in den Bereich um die inneren Öffnungen bedeutet. Alofisel sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten mit Proktitis angewendet werden. Es liegen noch keine Daten vor.
• +Reaktionen auf die vorbereitenden chirurgischen Massnahmen:
• +Die chirurgische Vorbereitung der Fistel(n) für eine Therapie mit Alofisel wurde mit Proktalgie und Verfahrenstechnischen Schmerzen assoziiert (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Fehlende klinische Daten:
• +Es liegen keine Daten für die Anwendung von Alofisel bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit aktivem, luminalem Morbus Crohn mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) > 220; Patienten mit mehr als einer Fistel, mit begleitenden, rekto-vaginalen Fisteln oder bei perianalen Fisteln mit > 2 internen oder > 3 externen Öffnungen; Patienten mit Stoma oder Fisteloperationen in der Anamnese mit Ausnahme von Drainage oder Seton; Patienten mit Kortikosteroidtherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; Patienten mit bösartigen Tumoren oder mit einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche in der Anamnese. Alofisel sollte mit Vorsicht bei Patienten mit rektaler und/oder analer Stenose oder Stoma verwendet werden, wenn dies eine Einschränkung der Produktverabreichung in den Bereich um die inneren Öffnungen bedeutet. Alofisel sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten mit Proktitis angewendet werden. Es liegen noch keine Daten vor.
• +In-vitro-Studien
• +
• -Die Injektion von Farbstoffen und Lokalanästhetika in das Fistelumgebende Gewebe wird aufgrund der unbekannten Wirkung auf die in Alofisel enthaltenen Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Andere Interaktionen
• +Die Injektion von anderen Substanzen als Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) (z. B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen oder Lokalanästhetika in das Fistel-umgebende Gewebe wird aufgrund der unbekannten Wirkung auf die in Alofisel enthaltenen Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Stillen
• -Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen eine Therapie mit Alofisel während der Stillzeit zu vermeiden.
• -Fruchtbarkeit
• +Stillzeit
• +Es liegen keine Daten zur Verwendung von Alofisel bei stillenden Frauen vor. Eine Therapie mit Alofisel wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
• +Fertilität
• -Alofisel übt keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus.
• +Alofisel übt keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen aus. Allerdings sollte beachtet werden, dass das Verfahren unter Generalanästhesie oder Regionalanästhesie durchgeführt wird, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bis Woche 52 in der klinischen Studie auftraten, waren Analabszess bei 19.4% bzw. 13.7% der Patienten der Alofiselbzw. der Kontrollgruppe, Proktalgie bei 14.6 bzw. 11.8 % der Patienten und Analfistel bei 10.7 bzw. 7.8 % der Patienten.
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bis Woche 52 in der klinischen Studie auftraten, waren Analabszess bei 19.4% bzw. 13.7% der Patienten der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe, Proktalgie bei 14.6 bzw. 11.8 % der Patienten und Analfistel bei 10.7 bzw. 7.8 % der Patienten.
• -Sehr häufig: Analabszess (19.4 % Alofisel bzw. 13.7 %Kontrollgruppe)
• +Häufig: Analabszess
• -Sehr häufig: Proktalgie (14.6 bzw. 11.8 %)
• -Häufig: Analfistel (10.7 bzw. 7.8 %)
• +Häufig: Proktalgie, Analfistel
• -Sehr häufig: Proktalgie (14.6 bzw. 11.8 %)
• -Gelegentlich: Schmerzen während der Prozedur
• +Häufig: Proktalgie, eingriffsbedingte Schmerzen
• -Bis zu Woche 52 entwickelten 20 (19.4%) bzw. 14 (13.7%) Patienten in der Alofisel- bzw. Kontrollgruppe Analabszesse als Nebenwirkung, von denen 4 bzw. 5 in der jeweiligen Gruppe schwerwiegend waren (3.9% Patienten in beiden Gruppen). Bis zu Woche 104 entwickelten 15 (14.6%) bzw. 8 (7.8%) Patienten in der Alofisel- bzw. Kontrollgruppe Analabszesses mit der Einstufung schwerwiegend.
• +Bis Woche 52 entwickelten 20 (19,4%) bzw. 14 (13,7%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
• +Kontrollgruppe jeweils 21 bzw. 19 unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen, von denen 4 bzw. 5 in den jeweiligen Gruppen (3,9% der Patienten in beiden Gruppen) von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 15 bzw. 9 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen.
• -Bis zu Woche 52 entwickelten 15 (14.6%) bzw 12 (11.8%) Patienten in der Alofisel- bzw. Kontrollgruppe als Nebenwirkung Proktalgie, wobei keines dieser Ereignisse bis Woche 104 schwerwiegend war. Es gab keine Patienten in der Alofisel-Gruppe mit schwerwiegender Proktalgie und 3.9% Patienten mit 4 Ereignissen in der Kontrollgruppe.
• +Bis Woche 52 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 12 (11,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
• +Kontrollgruppe jeweils 20 bzw. 17 unerwünschte Ereignisse in Form einer Proktalgie. In keiner der Gruppen waren diese Ereignisse bis Woche 104 schwerwiegend. In der Alofisel-Gruppe waren keine der Proktalgie-Ereignisse von starker Intensität; in der Kontrollgruppe jedoch bei 3,9% der Patienten (4 Ereignisse) zu einem entsprechenden Ereignis.
• -Bis zur Woche 52 entwickelten 11 (10.7%) bzw. 8 (7.8%) Patienten in der Alofisel- bzw. Kontrollgruppe Analfisteln, von denen keine dieser Nebenwirkung als schwerwiegend eingestuft wurde. Bis zu Woche 104 entwickelten 5 (4.9%) bzw. ein (<1.0%) Patient in der Alofisel- bzw. Kontrollgruppe Analfistel als schwerwiegende Nebenwirkung.
• +Bis Woche 52 entwickelten 11 (10,7%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
• +Kontrollgruppe jeweils 12 bzw. 8 unerwünschte Ereignisse in Form von Analfisteln, von denen keine von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 5 Patienten (4,9%) bzw. 1 Patient (< 1,0%) in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 5 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bzw. 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form von Analfisteln.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es wurde kein Fall von Überdosierung gemeldet.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -ATC code: {noch nicht zugewiesen}
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +{noch nicht zugewiesen}
• +Wirkungsmechanismus
• -Analfisteln, die typischerweise als Fissuren vorliegen, die das Darmlumen und die perianale Hautoberfläche durchdringen, sind durch eine lokale Entzündung gekennzeichnet, welche durch bakterielle Infektionen und Fäkalverunreinigungen verstärkt wird. Der entzündete Bereich ist gekennzeichnet durch eine Infiltration von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen.
• -Proinflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-γ, die durch aktivierte Immunzellen (Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren eASC. Die Aktivierung der eASC führt zu einer Hemmung der Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduziert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Diese immunoregulatorische Aktivität vermindert die Entzündung und ermöglicht damit die Heilung des Fistelgang umgebenden Gewebes.
• -Pharmakodynamische Wirkung
• -In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 36% der mit Alofisel-behandelten Patienten in der Woche 12 Anti-Donor-Antikörper auf. Von den Patienten mit Donor-spezifischen Antikörpern (DSA) in Woche 12 zeigten 30% ein Verschwinden der DSA bis Woche 52. Eine de novo DSA-Bildung wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 nicht beobachtet. Es liegen nur begrenzt Daten vor, jedoch scheint das Vorhandensein von DSA keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit Alofisel zu haben.
• +Analfisteln, die typischerweise als Fissuren vorliegen, die das Darmlumen und die perianale Hautoberfläche durchdringen, sind durch eine lokale Entzündung gekennzeichnet, welche durch bakterielle Infektionen und Fäkalverunreinigungen verstärkt wird. Der entzündete Bereich ist gekennzeichnet durch eine Infiltration von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen.
• +Pro-inflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-γ, die durch aktivierte Immunzellen (Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren eASC. Die Aktivierung der eASC führt zu einer Hemmung der Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduziert die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen. Diese immunoregulatorische Aktivität vermindert die Entzündung und ermöglicht damit die Heilung des Fistelgang umgebenden Gewebes.
• +Pharmakodynamik
• +In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 63/103 der mit eASC behandelten Patienten Spender-spezifische Antikörper (donor-specific antibodies, DSA) in der Baseline in Woche 12 auf. In Woche 12 wiesen 23/63 (36%) eine Antikörperproduktion gegen die Spenderzellen auf. Von den Patienten mit DSA in Woche 12 wiesen 7/23 (30%) in Woche 52 keine DSA mehr auf. Eine de novo DSA-Bildung wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 nicht beobachtet. Es konnte kein Zusammenhang zwischen DSA-Ergebnissen und Wirksamkeit oder Sicherheit einer Therapie mit Alofisel bei der getesteten Teilpopulation bis Woche 52 festgestellt werden.
• -Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie untersucht. Es handelte sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, parallelgruppen- und Placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel für die Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn-assoziierten komplexen perianalen Fisteln.
• -Insgesamt wurden 212 Patienten randomisiert, von denen 205 Patienten eine lokale intraläsionale Injektion von Alofisel (120 Millionen Zellen) oder eine intraläsionale Injektion von Placebo erhielten (Verhältnis 1:1). Die Patienten sollten drainierende, komplexe perianale Fisteln aufweisen mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens eine der folgenden Behandlungen: Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNFα-Inhibitoren. Folgende begleitende Therapien waren während der Studie zulässig: stabilen Dosen von Immunsuppressiva (18% der Patienten) oder TNFα-Inhibitoren (33%) oder beides (28%).
• +Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie untersucht. Es handelte sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, parallelgruppen- und Placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel für die Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn-assoziierten komplexen perianalen Fisteln.
• +Insgesamt wurden 212 Patienten randomisiert, von denen 205 Patienten eine lokale Injektion von Alofisel (120 Millionen Zellen) oder eine lokale Injektion von Placebo erhielten (Verhältnis 1:1). Die Patienten sollten drainierende, komplexe perianale Fisteln aufweisen mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens eine der folgenden Behandlungen: Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNFα-Inhibitoren. Folgende begleitende Therapien waren während der Studie zulässig: stabilen Dosen von Immunsuppressiva (18% der Patienten) oder TNFα-Inhibitoren (33%) oder beides (28%).
• -Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24, definiert als klinische Schliessung aller behandelten Fisteln (kein drainieren trotz sanfter Kompression mit den Fingern) und Abwesenheit von Flüssigkeitsansammlungen (> 2 cm) bestätigt durch eine verblindete, zentral ausgewertete Magnetresonanztomographie (MRT, MRI). Die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden als klinische Remission (klinische Schliessung aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinische Schliessung von mindestens 50% aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Darüber hinaus wurde ein Langzeit-Followup bis zur Woche 52 durchgeführt.
• - Alofisel Gruppe (Alofisel + Standardbehandlung*) n= 103 Kontrollgruppe (Placebo + Standardbehandlung *) n= 102 p-Wert / Differenz (%) (Konfidenzintervall)
• +Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24, definiert als klinische Schliessung aller behandelten Fisteln (kein drainieren trotz sanfter Kompression mit den Fingern) und Abwesenheit von Flüssigkeitsansammlungen (> 2 cm) bestätigt durch eine verblindete, zentral ausgewertete Magnetresonanztomographie (MRT, MRI). Die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden als klinische Remission (klinische Schliessung aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinische Schliessung von mindestens 50% aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Darüber hinaus wurde ein Langzeit-Follow-up bis zur Woche 52 durchgeführt.
• + Alofisel Gruppe (Alofisel + Standardbehandlung*) n= 103 Kontrollgruppe (Placebo + Standardbehandlung *) n= 102 p-Wert / Differenz (%) (Konfidenzintervall)
• -Das Produkt ist für die intraläsionale Injektion vorgesehen.
• +Absorption
• +Distribution
• +Metabolismus
• +Elimination
• +Das Produkt ist für die lokale Injektion bestimmt.
• -Es wurden keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien für Alofisel durchgeführt, da präklinische Biodistributionsstudien keine Migration und Integration von eASC in die Fortpflanzungsorgane nach der Verabreichung von eASC über verschiedene Wege zeigten.
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Es wurden keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien für Alofisel durchgeführt, da präklinische Biodistributionsstudien keine Migration und Integration von eASC in die Fortpflanzungsorgane nach der Verabreichung von eASC über verschiedene Wege zeigten.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Alofisel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die Haltbarkeit des Produkts beträgt 48 Stunden nach Aushändigung an den Transporteur. Alofisel wird direkt an das spezialisierte Zentrum geliefert, in dem die Anwendung erfolgt. Alofisel darf erst nach Freigabe durch die Zulassungsinhaberin angewendet werden.
• -Bewahren Sie Alofisel zwischen 15 ° C und 25 ° C und ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Alofisel, Suspension zur Injektion, darf nicht filtriert oder mit einer Nadel dünner als 22G verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Unmittelbar vor der Anwendung müssen die Fettstammzellen wieder suspendiert werden, indem man vorsichtig an den Boden des Fläschchens klopft, um die Blasenbildung zu vermeiden, bis eine homogene Suspension erhalten wird.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Die Haltbarkeit des Produkts beträgt 72 Stunden nach Aushändigung an den Transporteur. Alofisel wird direkt an das spezialisierte Zentrum geliefert, in dem die Anwendung erfolgt. Alofisel darf erst nach Freigabe durch die Zulassungsinhaberin angewendet werden.
• +Bewahren Sie Alofisel zwischen 15 °C und 25 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
• -Nicht bestrahlen.
• +Nicht bestrahlen oder anderweitig sterilisieren.
• -Dezember 2018
• +September 2019