• +-Induktion einer Remission bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem, steroidabhängigem Morbus Crohn in Kombination mit Kortikosteroiden und zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten, die auf Methotrexat angesprochen haben, als Monotherapie.
• -Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat
• -Zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen oder Erkrankungen der Haut darf Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet werden. Eine falsche Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam.
• -Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich injiziert.
• -Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlich verabreicht bzw. genommen werden darf.
• -Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme der Verordnung vermerken.
• +Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen, Erkrankungen der Haut oder Morbus Crohn darf Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet werden. Eine falsche Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam. Nordimet sollte nur von Ärzten verordnet werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Nordimet wird einmal wöchentlich injiziert. Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlich verabreicht bzw. genommen werden darf. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme der Verordnung vermerken.
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4 – 8 Wochen zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 7.5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4–8 Wochen zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 – 15 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m² Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 10–15 mg/m2 Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m2 Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• -Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5 – 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7.5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird. Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2–6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird.
• +Sobald die Patienten ausreichend auf die Kombinationstherapie angesprochen haben, sollten die Kortikosteroide ausgeschlichen werden.
• +Wenn der Patient die Remission erreicht hat, wird eine Erhaltungsdosis von 15 mg einmal wöchentlich subkutan als Monotherapie empfohlen.
• +
• -Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders, wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
• +Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders, wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grösster Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85.5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -> 50 100%
• -20 – 50 50%
• +> 50 100 %
• +20–50 50 %
• -Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum bis auf das 4-fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduzierung oder, in einigen Fällen, ein Aussetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein (siehe Abschnitt Pharmakokinetik und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit Verteilung im transzellulären Raum bis auf das 4-fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduzierung oder, in einigen Fällen, ein Aussetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nordimet Pen wird subkutan verabreicht. Siehe auch Abschnitt Hinweise für die Handhabung.
• +Nordimet Pen wird subkutan verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden! Siehe Abschnitt Hinweise für die Handhabung.
• -Die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, schwerer Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis mit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.
• +Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»)!
• +Die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, schwerer Psoriasis vulgaris, Psoriasisarthritis und Morbus Crohn mit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein Ansprechen auf die Therapie nach 4 – 8 Wochen zu erwarten. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein Ansprechen auf die Therapie nach 4–8 Wochen zu erwarten. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.
• -Im Allgemeinen ist nach 2 – 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit von der Schwere der Symptome und der Laborwerte wird die Therapie entweder fortgesetzt oder beendet.
• +Im Allgemeinen ist nach 2–6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit von der Schwere der Symptome und der Laborwerte wird die Therapie entweder fortgesetzt oder beendet.
• +Morbus Crohn
• +Bei Patienten mit Morbus Crohn ist ein Ansprechen auf die Behandlung nach 8–12 Wochen zu erwarten.
• +
• --Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile
• --Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) liegt (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung)
• --Alkoholmissbrauch
• --Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter < 20 ml/Min oder Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl (siehe auch Abschnitt Dosierung und Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen))
• --Vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie
• --Immunschwäche
• --Schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV
• --Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwürerkrankungen
• --Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit)
• --Gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen
• --Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie
• +-Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile;
• +-Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) liegt (siehe «Dosierung und Anwendung»);
• +-Alkoholmissbrauch;
• +-Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter < 20 ml/Min oder Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl [siehe «Dosierung und Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»]);
• +vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie;
• +-Immunschwäche;
• +schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV;
• +-Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwürerkrankungen;
• +-Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
• +gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen;
• +-Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie.
• -Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschliesslich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschliesslich regelmässiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.
• +Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschliesslich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmassnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschliesslich regelmässiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.
• -Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit.
• +Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z.B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden. Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.
• -3.Leberfunktionstests:Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Anomalien in Leberfunktionstests oder nach einer Leberbiospie auftreten bzw. sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen bzw. die Behandlung ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann dann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.Ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Werte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde mit einer Häufigkeit von 13 – 20 % bei behandelten Patienten beobachtet. Anhaltende Anomalien der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Zeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.Die Enzymdiagnostik erlaubt keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität, d.h. selbst bei unauffälligen Transaminase-Werten kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen auch eine Leberzirrhose vorliegen .Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt. Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um zu zeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterscheiden. Zu den Risikofaktoren gehören vorheriger exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie oder Kumulativdosen von 1.5 g oder mehr. Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosis oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden. Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder minimiert werden (siehe Abschnitt Interaktionen). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel bekommen (z.B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung hämotoxischen Arzneimitteln.Generell ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus besondere Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne vorherigen Anstieg der Transaminase-Werte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
• -4.Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden.Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen. Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann. Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z.B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
• -5.Atmungssystem:Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf welche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistenten Husten oder eine persistente Dyspnoe entwickeln. Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen. Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschliesslich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschliessen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel .Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten. Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
• -6.Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen. Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.
• -7.Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (transzellulärer Raum) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann. Durchfall und ulzeröse Stomatits können toxische Auswirkungen sein und erfordern einen Therapieabbruch, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten. Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden .Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
• -8.Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung).Durch Strahlung versursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten («Recall»-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.
• -9.Lachgas Anästhesie Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung).Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
• -Dieses Arzneimit enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu «natriumfrei».
• +2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.
• +Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.
• +3.Leberfunktionstests:Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Anomalien in Leberfunktionstests oder nach einer Leberbiopsie auftreten bzw. sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen bzw. die Behandlung ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann dann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.Ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Werte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde mit einer Häufigkeit von 13–20 % bei behandelten Patienten beobachtet. Anhaltende Anomalien der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Zeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.Die Enzymdiagnostik erlaubt keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität, d. h. selbst bei unauffälligen Transaminase-Werten kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen auch eine Leberzirrhose vorliegen .Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt. Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um zu zeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterscheiden. Zu den Risikofaktoren gehören vorheriger exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie oder Kumulativdosen von 1.5 g oder mehr.
• +Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosis oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
• +Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder minimiert werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel bekommen (z. B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung hämotoxischen Arzneimitteln.
• +Generell ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus besondere Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne vorherigen Anstieg der Transaminase-Werte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
• +4.Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden.
• +Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen.
• +Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.
• +Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
• +5.Atmungssystem:
• +Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.
• +Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf welche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistenten Husten oder eine persistente Dyspnoe entwickeln.
• +Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
• +Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschliesslich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschliessen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel .
• +Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.
• +Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystiscarinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystiscarinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
• +Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
• +6.Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen.
• +Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.
• +7.Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (transzellulärer Raum) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.
• +Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.
• +Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.
• +Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
• +Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern einen Therapieabbruch, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.
• +Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden .
• +Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
• +8.Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• +Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten («Recall»-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.
• +9.Lachgas-Anästhesie
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgas-Anästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
• +Progressive multifokale Enzephalopathie (PML)
• +Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Enzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.
• -Lachgas Anästhesie
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.
• -Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden. Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.
• -In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe Abschnitt Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Lachgas-Anästhesie
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen. Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden. Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.
• +In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und planung beraten werden.
• +Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und planung beraten werden.
• -Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod es Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• +Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• --Spontanaborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.
• --Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.
• +-Spontanaborte wurden bei 42.5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5 %.
• +-Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.
• -Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und toxische Wirkungen beim gestillten Kind verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Sollte die Therapie während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.
• +Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und toxische Wirkungen beim gestillten Kind verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Sollte die Therapie während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.
• -Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmassnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt Überdosierung). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermassen definiert:
• +Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmassnahmen ergriffen werden (siehe «Überdosierung»). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.
• +Die Nebenwirkungen, die in den Studien mit Methotrexat in kumulativen Dosen zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet wurden, entsprechen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Methotrexat. Deswegen gelten bei der Anwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn die gleichen Vorsichtsmassnahmen wie bei anderen rheumatischen und nicht rheumatischen Indikationen für Methotrexat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Häufigkeitsangaben sind folgendermassen definiert:
• -Gelegentlich: Lymphom in Einzelfällen, das in einigen Fällen von selbst zurückging, nachdem die Methotrexat-Therapie ausgesetzt wurde. Eine neuere Studie konnte nicht nachweisen, dass Methotrexat die Lymphominzidenz erhöht
• +Gelegentlich: Lymphom in Einzelfällen, das in einigen Fällen von selbst zurückging, nachdem die Methotrexat-Therapie ausgesetzt wurde. Eine neuere Studie konnte nicht nachweisen, dass Methotrexat die Lymphominzidenz erhöht.
• -Häufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, hämatopoetische Störungen
• -Selten: megaloblastische Anämie
• +Häufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, hämatopoetische Störungen.
• +Selten: megaloblastische Anämie.
• -Gelegentlich: Schwere allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock
• -Sehr selten: Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis
• +Gelegentlich: Schwere allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.
• +Sehr selten: Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie, allergische Vaskulitis.
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus
• +Gelegentlich: Diabetes mellitus.
• -Gelegentlich: Depression
• -Selten: Stimmungsschwankungen
• -Sehr selten: Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich: Depression.
• +Selten: Stimmungsschwankungen.
• +Sehr selten: Schlaflosigkeit.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit
• -Gelegentlich: Vertigo, Verwirrtheit, Anfälle
• -Sehr selten: Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen)
• +Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: Vertigo, Verwirrtheit, Anfälle.
• +Sehr selten: Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen).
• -Selten: Schwere Sehstörungen
• -Sehr selten: Konjunktivitis, Retinopathie
• +Selten: Schwere Sehstörungen.
• +Sehr selten: Konjunktivitis, Retinopathie.
• -Selten: Hypotonie, Perikarditis, Perikardeffusion, Perikardtamponade
• +Selten: Hypotonie, Perikarditis, Perikardeffusion, Perikardtamponade.
• -Gelegentlich: Vaskulitis (als System schwerwiegender Toxizität)
• -Selten: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie)
• +Gelegentlich: Vaskulitis (als System schwerwiegender Toxizität).
• +Selten: Thromboembolische Ereignisse (einschliesslich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie).
• -Gelegentlich: Lungenfibrose
• -Selten: Pharyngitis, Apnoe, asthmaähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischen Ergebnissen im Lungenfunktionstest
• -Sehr selten: Pneumocystis-carinii-Pneumonie und andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen Pleuraerguss
• -(Häufigkeit) Nicht bekannt: Pulmonale Alveolarblutung
• +Gelegentlich: Lungenfibrose.
• +Selten: Pharyngitis, Apnoe, asthmaähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischen Ergebnissen im Lungenfunktionstest.
• +Sehr selten: Pneumocystiscarinii-Pneumonie und andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen Pleuraerguss.
• +Nicht bekannt: Pulmonale Alveolarblutung.
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60-70%), Übelkeit (60-70%), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20-30%), Dyspepsie (bis 60%)
• -Häufig: Durchfall (besonders während der ersten 24 – 48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat)
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen
• -Selten: Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption
• -Sehr selten: Hämatemesis, toxisches Megakolon
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (60–70 %), Übelkeit (60–70 %), Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24–48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat) Stomatitis (20–30 %), Dyspepsie (bis 60 %).
• +Häufig: Durchfall (besonders während der ersten 24–48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat).
• +Gelegentlich: Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen.
• +Selten: Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption.
• +Sehr selten: Hämatemesis, toxisches Megakolon.
• -Sehr Häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70%)
• -Gelegentlich: Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmässiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf), Absinken des Serumalbumins
• -Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Anmerkungen zur Leberbiopsie in Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Sehr selten: Akute Hepatitis und Hepatotoxizität
• +Sehr Häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin) (bis 70 %).
• +Gelegentlich: Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmässiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf), Absinken des Serumalbumins.
• +Selten: Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberbiopsie).
• +Sehr selten: Akute Hepatitis und Hepatotoxizität.
• -Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz
• -Gelegentlich: Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, verzögerte Wundheilung, vermehrte Rheumaknötchen, Herpes zoster, schmerzende Psoriasis-Läsionen (Psoriasis-Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung während der Methotrexat-Therapie verschlimmern, siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
• -Selten: Vermehrte Pigmentveränderungen der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, erythematöser Hautausschlag
• -Sehr selten: Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie
• +Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz.
• +Gelegentlich: Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, verzögerte Wundheilung, vermehrte Rheumaknötchen, Herpes zoster, schmerzende Psoriasis-Läsionen (Psoriasis-Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung während der Methotrexat-Therapie verschlimmern, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
• +Selten: Vermehrte Pigmentveränderungen der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, erythematöser Hautausschlag.
• +Sehr selten: Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose
• -Selten: Ermüdungsfraktur
• -(Häufigkeit) Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen)
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.
• +Selten: Ermüdungsfraktur.
• +Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen).
• -Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie
• -Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie
• -Sehr selten: Proteinurie
• +Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie.
• +Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie.
• +Sehr selten: Proteinurie.
• -Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Vagina
• -Selten: Oligospermie, Menstruationsstörungen
• -Sehr selten: Verlust der Libido, Impotenz, Vaginalausfluss, Unfruchtbarkeit, Gynäkomastie
• +Gelegentlich: Entzündung und Geschwürbildung der Vagina.
• +Selten: Oligospermie, Menstruationsstörungen.
• +Sehr selten: Verlust der Libido, Impotenz, Vaginalausfluss, Unfruchtbarkeit, Gynäkomastie.
• -Gelegentlich: Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen
• +Gelegentlich: Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen.
• -Nicht bekannt: Nekrosen an der Injektionsstelle
• +Nicht bekannt: Nekrosen an der Injektionsstelle.
• -Lymphom/lymphoproliferative Erkrankungen:
• +Lymphom/lymphoproliferative Erkrankungen
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme), siehe Abschnitt Interaktionen. Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B12-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B12-Defizit verdecken kann.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) (siehe «Interaktionen»). Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B12-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B12-Defizit verdecken kann.
• -Bislang konnte noch nicht geklärt werden, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis auf einen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem Masse ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.
• +Bislang konnte noch nicht geklärt werden, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis arthropathica, chronischer Polyarthritis und Morbus Crohn auf einen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem Masse ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.
• +In der Studie von Feagan et al. (1995), in der eine Patientengruppe mit chronisch aktivem Morbus Crohn (trotz mindestens dreimonatiger Prednison-Therapie) einmal wöchentlich eine intramuskuläre Methotrexat-Injektion erhielt, war Methotrexat zur Verbesserung der Symptome und Reduzierung des Prednison-Bedarfs wirksamer als Placebo. 141 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Methotrexat (25 mg einmal wöchentlich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die klinische Remission am Ende der 16-wöchigen Studie. Nach 16 Wochen befanden sich 37 Patienten (39.4 %) aus der Methotrexat-Gruppe in klinischer Remission, aus der Placebo-Gruppe waren es 9 Patienten (19.1 %, p = 0.025). Nach 16 Wochen erhielten die Patienten in der Methotrexat-Gruppe weniger Prednison (90 % Perzentilen 0–20 mg täglich im Vergleich zu 5–30 mg täglich in der Placebo-Gruppe) und ihr mittlerer Wert im Krankheitsaktivitätsindex für Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index) war signifikant niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0.026 bzw. p = 0.002).
• +In der Studie von Feagan et al. (2000) mit Patienten, die sich nach 16- bis 24-wöchiger Behandlung mit 25 mg Methotrexat in Remission befanden, wurde gezeigt, dass eine niedrige Dosis Methotrexat die Remission aufrechterhalten kann. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 40 Wochen lang einmal wöchentlich intramuskulär entweder 15 mg Methotrexat oder Placebo. In Woche 40 befanden sich 26 Patienten (65 %) aus der Methotrexat-Gruppe in Remission und es benötigten weniger Patienten Prednison wegen eines Rückfalls (28 %) als in der Placebo-Gruppe (39 %, p = 0.04 bzw. 58 %, p = 0.01).
• +
• -Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² – 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25 – 100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1 – 2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.
• +Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7.5 mg/m2–80 mg/m2 Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25–100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1–2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.
• -Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über. Bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6 – 7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3 – 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeit in transzellulären Räumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit das 4-Fache der normalen Zeitspanne verlängert werden.
• +Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über. Bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6–7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3–17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeit in transzellulären Räumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit das 4fache der normalen Zeitspanne verlängert werden.
• -Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5 – 20 % des Methotrexats und 1 – 5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.
• +Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5–20 % des Methotrexats und 1–5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -September 2020
• +November 2021