• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q. s.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia
• -Die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima bei Non-Hodgkin-Lymphom wurde nicht belegt
• +Die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima bei Non-Hodgkin-Lymphom wurde nicht belegt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die empfohlene Dosierung von Truxima a zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• +Die empfohlene Dosierung von Truxima zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• -Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Infusionsreaktionen
• -Die Behandlung mit Rituximab führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab -Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• -Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Truxima sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Pulmonale Ereignisse
• -Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Herz-Kreislauf
• -Da es während der Rituximab -Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Überwachung des Blutbilds
• -Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• -Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist indiziert.
• -Schutzimpfungen
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Truxima wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• -Patienten, die mit Truxima behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• -Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab erhalten.
• -Hautreaktionen
• -Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter Rituximab beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
• -Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit Rituximab in diesen Fällen ist nichts bekannt.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Schwere virale Infektionen
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• -Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Magen-Darm-Trakt
• -Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• -Störungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
• -Die Verabreichung von Truxima a kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Truxima -Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• +Die Verabreichung von Truxima kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Truxima -Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Truxima bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit Rituximab wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Truxima an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken; während der Verabreichung von Truxima sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Da während der Infusion von Truxima eine Hypotonie auftreten kann, ist in Erwägung zu ziehen, ob in den 12 Stunden vor der Infusion von Truxima auf die Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente verzichtet werden soll.
• +Pulmonale Ereignisse
• +Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Herz-Kreislauf
• +Da es während der Rituximab -Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• +Überwachung des Blutbilds
• +Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• +Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist indiziert.
• -Hepatitis B-Infektionen
• -Bei RA- und AAV-Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion gemeldet, darunter solche mit tödlichem Ausgang.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• +Schwere virale Infektionen
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
• +Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• +Magen-Darm-Trakt
• +Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Störungen des Nervensystems
• +Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
• +
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. Truxima sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unter der Behandlung mit Truxima wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Truxima auftreten.
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Truxima behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• +Unter der Behandlung mit Rituximab wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Rituximab auftreten.
• +In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Rituximabbehandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Truxima -Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truxima bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Truxima behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Truxima -Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• - ACR20 ACR50 ACR70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) 153 (51%)3 80 (27%)3 37 (12%)3 - - -
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• - ACR20 ACR50 ACR70 45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) 96 (52%)4 61 (33%)4 28 (15%)4 68 (55%)4 40 (33%)4 16 (13%)5
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• - ACR20 ACR50 ACR70 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%) 28 (70%)5 17 (43%)5 9 (23%)5 - - -
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• + ACR20 36 (18%) 153 (51%)3 -
• + ACR50 11 (5%) 80 (27%)3 -
• + ACR70 3 (1%) 37 (12%)3 -
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• + ACR20 45 (31%) 96 (52%)4 68 (55%)4
• + ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• + ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• + ACR20 15 (38%) 28 (70%)5 -
• + ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• + ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1’000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Keine Moderat Gut 78% 20% 2% 35% 50%* 15% - - -
• +Keine 78% 35% -
• +Moderat 20% 50%* -
• +Gut 2% 15% -
• -Keine Moderat Gut 61% 35% 4% 37% 40% 23% 28% 59% 14%
• +Keine 61% 37% 28%
• +Moderat 35% 40% 59%
• +Gut 4% 23% 14%
• -Keine Moderat Gut 50% 45% 5% 18% 63% 20% - - -
• +Keine 50% 18% -
• +Moderat 45% 63% -
• +Gut 5% 20% -
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 63.
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 3).
• - Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• + Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• - Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• + Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• +Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• -p-Wert* 0,0002
• -Verbessert Unverändert Verschlechtert 40 (20%) 128 (65%) 29 (15%) 111 (38%) 144 (49%) 39 (13%) 29 (21%) 99 (70%) 13 (9%) 60 (34%) 90 (51%) 28 (16%)
• -p-Wert* 0,0015
• +p-Wert* 0,0002
• +Verbessert 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• +Unverändert 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• +Verschlechtert 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%)
• +p-Wert* 0,0015
• -p-Wert* <0,0001
• -Verbessert Unverändert Verschlechtert 25 (13%) 158 (80%) 14 (7%) 141 (48%) 136 (46%) 17 (6%) 37 (26%) 92 (65%) 12 (9%) 88 (49%) 81 (46%) 9 (5%)
• -p-Wert* <0,0001
• +p-Wert* <0,0001
• +Verbessert 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%)
• +Unverändert 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%)
• +Verschlechtert 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%)
• +p-Wert* <0,0001
• --6,33 < = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• +-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
• --5,42 < = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• +-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
• -HAQ² FACIT-F³ -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• +HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus vonRituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• +Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion anTag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion anTag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
• +Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder RItuximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von RItuximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• - Rituximab (N= 99) Cyclophosphamid (N= 98) Behandlungsunterschied (Rituximab – Cyclophosphamid)
• + Rituximab (N= 99) Cyclophosphamid (N= 98) Behandlungsunterschied (Rituximab – Cyclophosphamid)
• -Tabelle 1: Ergebnisse der Primäranalyse des DAS28 (ANCOVA) in Woche 24 in der Studie CT-P10 3.2 (zur Beurteilung der Wirksamkeit auswertbare Population)
• -Behandlungsgruppe n Least-Squares-Mittelwert (SD) Schätzer für den Behandlungsunterschied KI95 %
• +Tabelle 7: Ergebnisse der Primäranalyse des DAS28 (ANCOVA) in Woche 24 in der Studie CT-P10 3.2 (zur Beurteilung der Wirksamkeit auswertbare Population)
• +Behandlungsgruppe n Least-Squares-Mittelwert (SD) Schätzer für den Behandlungsunterschied KI95%
• -ANCOVA: analysis of covariance (Kovarianzanalyse); KI: Konfidenzintervall, CRP: C-reaktives Protein; DAS28: Disease Activity Score–28; SD: standard deviation (Standardabweichung)
• +ANCOVA: analysis of covariance (Kovarianzanalyse); KI: Konfidenzintervall, CRP: C-reaktives Protein; DAS28: Disease Activity Score–28; SD: standard deviation (Standardabweichung); N: ANzahl Patienten mit einer Bewertung
• -iQone Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix
• +iQone Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.
• -September 2018.
• +Oktober 2018.