• +Eosinophile Ösophagitis
• +Dupixent ist indiziert zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis (EoE) bei Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, bei denen eine konventionelle medikamentöse Therapie versagt hat, kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.
• +Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit»
• -Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren ist in der Tabelle unten angegeben.
• +Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren ist in der Tabelle 1 unten angegeben.
• -Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit schwerem Asthma und mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis sollte entsprechend der zugelassenen Indikation die in Tabelle 1* empfohlene Dosis verwendet werden.
• -Tabelle 1*: Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und atopischer Dermatitis
• +Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit schwerem Asthma und mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis sollte entsprechend der zugelassenen Indikation die in Tabelle 3 empfohlene Dosis verwendet werden.
• +Tabelle 3: Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 11 Jahren mit Asthma und atopischer Dermatitis
• +Eosinophile Ösophagitis
• +Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) ist eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW).
• +Bei EoE-Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde die wöchentliche Gabe von Dupilumab 300 mg nicht untersucht.
• +Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die wöchentliche Gabe von Dupilumab 300 mg wurde bis zu 52 Wochen untersucht. Eine Gabe über 52 Wochen hinaus wurde nicht untersucht.
• +
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.
• -Bei Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Bei Patienten mit Hypereosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Hypereosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis verbunden sind, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig mit oralen Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang stehen.
• +Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Die berichteten Fälle traten tendenziell bei Patienten mit Asthma oder CRSwNP mit komorbidem Asthma auf. Diese Patienten werden häufig mit oralen Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann mit der Reduzierung oder dem Absetzen der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang stehen. Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Hypereosinophilie vorstellig werden. Bei Patienten mit Hypereosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten.
• -In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.
• -In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS (diese Dosierung ist in der Schweiz nicht zugelassen) erhielt, bei 2,9 %.
• +In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.
• +In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS erhielt, bei 2,9 %.
• -Es wurden insgesamt 2'888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2'678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
• +Es wurden insgesamt 2'888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2'678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weiteren Arzneimitteln erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
• -Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
• +Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
• +7) Eosinophile Ösophagitis
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, insbesondere Schwellung und Blutergüsse an der Injektionsstelle.
• +Im Sicherheitsdatenpool betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 1,7 % in der Placebo-Gruppe und 2,5 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Es wurden insgesamt 321 Erwachsene und Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren) mit eosinophiler Ösophagitis beurteilt im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, die aus zwei Studien mit 24-wöchiger Dauer bestand (TREET Teil A und TREET Teil B). Die Patienten, die den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung teilzunehmen (TREET Teil C). Die angegebenen Sicherheitsdaten stammen von 239 Patienten der Teile A und B, die entweder 300 mg Dupilumab einmal wöchentlich (QW) oder Placebo erhalten hatten.
• +Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis Woche 52 war im Wesentlichen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 24 beobachtet wurde.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die während der klinischen Studien zur eosinophilen Ösophagitis beobachtet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (12,3 %), einschliesslich Schwellung und Bluterguss an der Injektionsstelle.
• +
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP sowie Prurigo nodularis:
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP sowie Prurigo nodularis und eosinophile Ösophagitis:
• -Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP und PN wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP, PN oder eosinophile Ösophagitis wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet.
• -Bei allen Indikationen war die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) in den Dupilumab-Gruppen und in der Placebo-Gruppe vergleichbar.
• -Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2).
• +Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen gingen bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis unter Studienbehandlung annähernd auf die Ausgangswerte bei Einschluss zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte (Teil A und Teil B der TREET-Studie).
• +Bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma und Nasenpolypen war die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) in den Dupilumab-Gruppen und in der Placebo-Gruppe vergleichbar. Bei eosinophiler Ösophagitis lag die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie in der Dupilumab-Gruppe (≥500 Zellen/µl) unterhalb der Inzidenz innerhalb der Placebo-Gruppe.
• +Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2, TREET Teil A und Teil B).
• +Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie
• +sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden
• +sind, berichtet. Die berichteten Fälle traten tendenziell bei Patienten mit Asthma oder CRSwNP mit komorbidem Asthma auf. (siehe Abschnitt <Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen>).
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen im Sicherheitsdatenpool der TREET-Studie (Teil A und Teil B) zu eosinophiler Ösophagitis lag in der Dupilumab-Gruppe (32,0 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (24,8 %) höher. In den Sicherheitsdaten der Studie über 24 Wochen wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupixent getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• +Etwa 1 % der Patienten mit eosinophiler Ösophagitis, die über 24 Wochen 300 mg einmal wöchentlich oder 300 mg alle 2 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab.
• +Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen das Medikament getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• +Dupilumab normalisiert das Expressionsprofil der RNA der Ösophagusbiopsien, einschliesslich der Gene, die mit Typ-2-Inflammationen, Eosinophilen und mit sonstigen an der eosinophilen Ösophagitis beteiligten biologischen Prozessen (wie Zellproliferation, Barrierefunktion, Fibrose und Remodeling) in Verbindung stehen.
• +
• -In den drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W); 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u.a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• +In den drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W); 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u.a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW; (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen)). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.
• -In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS, 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen)). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Die Patienten erhielten ab Baseline Dupilumab oder ein Placebo sowie eine begleitende Therapie mit TCS gemäss standardisiertem Behandlungsschema. Die Patienten konnten auch topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) erhalten.
• +In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.
• +In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS, 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Die Patienten erhielten ab Baseline Dupilumab oder ein Placebo sowie eine begleitende Therapie mit TCS gemäss standardisiertem Behandlungsschema. Die Patienten konnten auch topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) erhalten.
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 3).
• +Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 4).
• +Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• -In Tabelle 5 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• +In Tabelle 6 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• -Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, mit dem sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 behandelt worden waren (300 mg Q2W oder 300 mg QW; letzteres Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig verringerte.
• -Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• +Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, mit dem sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 behandelt worden waren (300 mg Q2W oder 300 mg QW), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig verringerte.
• +Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 7.
• -In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 7.
• -Tabelle 7: Zusätzliche Ergebnisse des sekundären Endpunkts der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• +In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 8.
• +In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 8.
• +Tabelle 8: Zusätzliche Ergebnisse des sekundären Endpunkts der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• -Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
• -Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der folgenden Tabelle 9 angegeben.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• -Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte gemäss Pruritus NRS in der AD-1526-Studie (FAS)b
• +Abbildung 5: Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte gemäss Pruritus NRS in der AD-1526-Studie (FAS)b
• -Tabelle 9 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• +Tabelle 10 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• +Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein grösserer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥4 Punkte in Woche 16). Siehe Abbildung 5.
• -Abbildung 5: Anteil der pädiatrischen Patienten mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte auf der Pruritus NRS in Woche 16 der Studie AD-1652a (FAS)b
• +Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein grösserer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥4 Punkte in Woche 16). Siehe Abbildung 6.
• +Abbildung 6: Anteil der pädiatrischen Patienten mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte auf der Pruritus NRS in Woche 16 der Studie AD-1652a (FAS)b
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 10 dargestellt.
• -Tabelle 10: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• -Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 6 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/µl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.
• +Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 7 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/µl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.
• -Tabelle 11: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• +Tabelle 12: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• -Abbildung 6: Relatives Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen nach Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut (Zellen/µl) in QUEST
• +Abbildung 7: Relatives Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen nach Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut (Zellen/µl) in QUEST
• -In der Studie QUEST verging bei Patienten unter DUPIXENT mehr Zeit bis zur ersten Exazerbation als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 6).
• -Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/µl (QUEST)a
• +In der Studie QUEST verging bei Patienten unter DUPIXENT mehr Zeit bis zur ersten Exazerbation als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 8).
• +Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/µl (QUEST)a
• -Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 12 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 8 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• -Tabelle 12: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.
• +Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 13 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 9 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• +Tabelle 13: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.
• -Abbildung 8: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie nach Eosinophilen-Ausgangswert im Blut (Zellen/µl) in QUEST.
• +Abbildung 9: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie nach Eosinophilen-Ausgangswert im Blut (Zellen/µl) in QUEST.
• -Die mittlere Veränderung des FEV1 im Zeitverlauf in der QUEST-Studie ist in Abbildung 9 dargestellt.
• -Abbildung 9: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl (QUEST).
• +Die mittlere Veränderung des FEV1 im Zeitverlauf in der QUEST-Studie ist in Abbildung 10 dargestellt.
• +Abbildung 10: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl (QUEST).
• -Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der VOYAGE-Studie sind in der nachfolgenden Tabelle 13 dargestellt.
• -Tabelle 13: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie
• +Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der VOYAGE-Studie sind in der nachfolgenden Tabelle 14 dargestellt.
• +Tabelle 14: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie
• -Exazerbationen waren definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht. In der Population mit Typ-2-Inflammation (Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb) und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl bei Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit von Dupilumab, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert oder dem FeNO-Ausgangswert beruhten, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die klinischen Studien mit jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) und erwachsenen Patienten (siehe oben). Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl bei der Baseline oder einem FeNO-Wert < 20 ppb, war die jährliche Rate der beobachteten schweren Asthmaexazerbationsereignisse bei Dupilumab und Placebo vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.
• -Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline
• +Exazerbationen waren definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht. In der Population mit Typ-2-Inflammation (Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb) und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl bei Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit von Dupilumab, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert oder dem FeNO-Ausgangswert beruhten, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die klinischen Studien mit jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) und erwachsenen Patienten (siehe oben). Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl bei der Baseline oder einem FeNO-Wert < 20 ppb, war die jährliche Rate der beobachteten schweren Asthmaexazerbationsereignisse bei Dupilumab und Placebo vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline
• -Die prozentualen Verbesserungen der vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 10 dargestellt.
• -Abbildung 10: Mittlere prozentuale Veränderung der vorhergesagten FEV1 gegenüber Baseline vor Anwendung eines Bronchodilatators (l) im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie (Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb, Ausgangswert Eosinophilenzahl ≥300 Zellen/µl)
• +Die prozentualen Verbesserungen der vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 11 dargestellt.
• +Abbildung 11: Mittlere prozentuale Veränderung der vorhergesagten FEV1 gegenüber Baseline vor Anwendung eines Bronchodilatators (l) im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie (Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb, Ausgangswert Eosinophilenzahl ≥300 Zellen/µl)
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 15 dargestellt.
• -Tabelle 15: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 16 dargestellt.
• +Tabelle 16: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:
• -Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 16 dargestellt.
• -Tabelle 16: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• +Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 17 dargestellt.
• +Tabelle 17: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• -Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 17 dargestellt.
• -Tabelle 17: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• +Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 18 dargestellt.
• +Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• -Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 11a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit beobachtet (siehe Abbildung 11b).
• -Abbildung 11. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)
• -Abbildung 11a. SINUS-24 Abbildung 11b. SINUS-52
• +Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 12a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit beobachtet (siehe Abbildung 12b).
• +Abbildung 12. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)
• +Abbildung 12a. SINUS-24 Abbildung 12b. SINUS-52
• -In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 12). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen operativen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).
• -Abbildung 12. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]
• +In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 13). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen operativen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).
• +Abbildung 13. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 18 und den Abbildungen 13 und 14 dargestellt.
• -Tabelle 18: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 19 dargestellt.
• +Tabelle 19: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2
• +7) Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis
• +Das Entwicklungsprogramm zu eosinophiler Ösophagitis beinhaltete einen dreiteiligen Prüfplan (TREET), der aus zwei separat randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien von 24-wöchiger Dauer (TREET Teil A und TREET Teil B) mit erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bestand, wobei Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg ausgeschlossen waren. In beiden Teilen waren alle Patienten PPI-refraktär, da bei ihnen nach einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit einem hochdosierten Protonenpumpenhemmer (PPI) entweder vor oder während des Screeningzeitraums die Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen (eos) ≥15 pro hochauflösendes Gesichtsfeld (high-power field, hpf) betragen musste. Die Patienten mussten zudem einen Score im Dysphagie-Symptom-Fragebogen (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) von ≥10 auf einer Skala von 0 bis 84 aufweisen. Die Patienten wurden stratifiziert anhand ihres Alters zum Zeitpunkt des Screenings (12 bis 17 Jahre versus 18 Jahre und älter) und der Anwendung von PPI zum Zeitpunkt der Randomisierung. TREET Teil A wurde zuerst durchgeführt. Mit TREET Teil B wurde begonnen, nachdem die Aufnahme in TREET Teil A abgeschlossen war. Patienten, welche den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (TREET Teil C) mit aktiver Behandlung teilzunehmen.
• +In Teil A wurden insgesamt 81 Patienten, 61 Erwachsene und 20 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab einmal wöchentlich (n = 42) oder Placebo (n = 39). In Teil B wurden insgesamt 240 Patienten, 161 Erwachsene und 79 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab einmal wöchentlich (n = 80) oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen (n = 81; das Dosierungsschema mit 300 mg alle zwei Wochen ist nicht für eosinophile Ösophagitis zugelassen) oder Placebo (n = 79). In Teil C erhielten alle Patienten, die zuvor an Teil A teilgenommen hatten, 300 mg Dupilumab (n = 77) wöchentlich. Von den Patienten, die zuvor an Teil B teilgenommen hatten, erhielten diejenigen, die in Teil B Dupilumab erhalten hatten, in Teil C weiter ihr Dosierungsschema und diejenigen, die Placebo erhalten hatten, wurden randomisiert und erhielten entweder das eine oder das andere Dosierungsschema. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, die Anwendung von systemischen und/oder oralen topischen Kortikosteroiden oder eine Notfall-Ösophagusdilatation während der Studie zu veranlassen.
• +In Teil A hatten insgesamt 74,1 % der Patienten vor Studieneinschluss zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bereits orale topische Kortikosteroide angewendet und bei 43,2 % war vor Studieneinschluss eine Ösophagusdilatation durchgeführt worden. In Teil B hatten insgesamt 73,3 % der Patienten vor Studieneinschluss zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bereits orale topische Kortikosteroide angewendet und bei 35,4 % war vor Studieneinschluss eine Ösophagusdilatation durchgeführt worden.
• +Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des patientenberichteten DSQ-Scores zwischen Baseline und Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren unter anderem folgende Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zu Beginn der Studie: prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (eos/hpf), absolute Veränderung des EoE-Scores des histologischen Bewertungssystems EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmasses (Stage) gemäss EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzscores für EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) sowie Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von ≤15 eos/hpf erreichen. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für TREET Teil A und Teil B sind in Tabelle 20 unten dargestellt.
• +Tabelle 20: Demografische Daten und Baseline-Charakteristika (TREET, Teil A und Teil B)
• +Parameter TREET Teil A (n = 81) TREET Teil B (n = 240)
• +Mittleres Alter in Jahren (SE) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1)
• +% männlich 60,5 63,8
• +% weiss 96,3 90,4
• +Gewicht (kg), Mittelwert (SE) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6)
• +BMI (kg/m2), Mittelwert (SE) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2)
• +Dauer der EoE (Jahre), Mittelwert (SE) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8)
• +Vorherige Einnahme oraler Kortikosteroide (%) 74,1 73,3
• +Vorherige Ösophagusdilatation (%) 43,2 35,4
• +PPI-Anwendung bei Randomisierung (%) 67,9 72,5
• +Eliminationsdiät bei Screening (%) 40,7 37,1
• +DSQ (0-84a), Mittelwert (SE) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2)
• +Maximaler ösophagealer, intraepithelialer EOS-Wert aus 3 Bereichen, Mittelwert (SE) 89,3 (48,3) 87,1 (45,8)
• +Mittlerer ösophagealer, intraepithelialer EOS-Wert aus 3 Bereichen, Mittelwert (SE) 64,3 (37,6) 60,5 (32,9)
• +EoE-Score des histologischen Bewertungssystems (EoEHSS) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
• +EoEHSS-Ausmass (Stage Score) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
• +Endoskopischer Referenzscore für EoE (EREFS) [0-18a], Mittelwert (SE) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
• +
• +a Höhere Scores weisen auf einen höheren Schweregrad der Erkrankung hin.
• +SE = Standard Error [Standardfehler]
• +Die Ergebnisse der TREET.Studien Teil A und Teil B sind in Tabelle 21 unten dargestellt.
• +Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 24 bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teil A und Teil B)
• + TREET Teil A TREET Teil B
• +Dupilumab 300 mg QW n = 42 Placebo n = 39 Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)d Dupilumab 300 mg QW n = 80 Placebo n = 79 Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)d
• +Koprimäre Endpunkte
• +Anteil Patienten mit erreichter histologischer Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialaer EOS-Wert ≤6 eos/hpf), n (%) 25 (59,5) 2 (5,1) 55,3 (39,58; 71,04) 47 (58,8) 5 (6,3) 53,5 (41,20; 65,79)
• +Absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert im DSQ-Score (Dysphagie-Symptom-Fragebogen) (0-84a), mittlerer LS-Unterschied (SE) -21,92 (2,53) -9,60 (2,79) -12,32 (-19,11; -5,54) -23,78 (1,86) -13,86 (1,91) -9,92 (-14,81; -5,02)
• +Sekundäre Endpunkte
• +Prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen EOS-Werts gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) -71,24 (6,95) -2,98 (7,60) -68,26 (-86,90; -49,62) -80,24 (8,34) 8,38 (10,09) -88,62 (-112,19; 65,05)
• +Absolute Veränderung des EoE-Scores des histologischen Bewertungssystems EoEHSS (EoEHSS) gegenüber Ausgangswert (0-3b), mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,76 (0,06) -0,00 (0,06) -0,76 (-0,91; -0,61) -0,83 (0,04) -0,15 (0,05) -0,682 (-0,79; -0,57)
• +Absolute Veränderung des EoE-Stage-Scores in Bezug auf das EoEHSS gegenüber Ausgangswert (0-3b), mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,75 (0,06) -0,01 (0,06) -0,74 (-0,88, -0,60) -0,80 (0,04) -0,13 (0,04) -0,672 (-0,78; -0,57)
• +Absolute Veränderung des endoskopischen Referenzscores für EoE (EoE-EREFS) gegenüber Ausgangswert (0-18c), mittlerer LS-Unterschied (SE) -3,2 (0,41) -0,3 (0,41) -2,9 (-3,91; -1,84) -4,5 (0,36) -0,6 (0,38) -3,8 (-4,77; -2,93)
• +Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen EOS-Wert von <15 eos/hpf, erreichen, n (%) 27 (64,3) 3 (7,7) 57 (41,69; 73,33) 66 (82,5) 6 (7,6) 74,9 (64,25; 85,5)
• +
• +a Über zwei Wochen erhobene DSQ-Gesamtscores reichen von 0 bis 84; höhere Scores weisen auf erhöhte Häufigkeit und Schwere von Dysphagie hin.
• +b EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf einen höheren Schweregrad und ein grösseres Ausmass der histologischen Anomalien hin.
• +c EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf mehr endoskopische Beobachtungen von schwererwiegenden entzündlichen Vorgängen und Remodeling hin.
• +d Mittlerer LS-Unterschied für kontinuierliche Endpunkte und absoluter Unterschied im Ausmass der kategoriespezifischen Endpunkte.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der koprimären und wichtigsten sekundären Endpunkte in der Subgruppe, die zuvor orale topische Kortikosteroide eingenommen hatten, und bei Patienten, bei denen orale topische Kortikosteroide zu einer unzureichenden Kontrolle oder Unverträglichkeit führten oder kontraindiziert waren, waren konsistent mit der Gesamtpopulation.
• +Obwohl alle Patienten PPI-refraktär waren, wie dies vor Randomisierung der Studie gezeigt wurde, nahmen bestimmte Patienten während der Studie weiterhin PPI ein. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede bei den erreichten koprimären und wichtigsten Wirksamkeitsendpunkten von TREET Teil A und Teil B zwischen den Untergruppen von Patienten, welche die Anwendung von PPI gleichzeitig fortsetzten, und der Untergruppe, die keine PPI anwendeten.
• +In den Teilen A und B erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, eine histologische Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer Remission nach 24-wöchiger Behandlung in den Teilen A und B blieb in Teil C über 52 Wochen erhalten.
• +Die Behandlung mit Dupilumab führte im Vergleich zu Placebo bereits ab Woche 4 auch zu einer signifikanten Verbesserung der mittleren LS-Veränderung des DSQ-Scores, die bis Woche 24 erhalten blieb. Die Wirksamkeit in Teil C war vergleichbar mit den in den Teilen A und B beobachteten Ergebnissen mit kontinuierlicher Verbesserung im DSQ bis Woche 52 (siehe Abbildung 14 zu Teil A und Teil C der TREET-Studie und Abbildung 15 zu Teil B und Teil C der TREET-Studie).
• +Abbildung 14: Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert des DSQ-Scores bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET, Teil A und Teil C)
• +(image)
• +Abbildung 15: Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert des DSQ-Scores bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET, Teil B und Teil C)
• +(image)
• -Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP und PN vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, PN und eosinophiler Ösophagitis vergleichbar.
• -Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml etwa eine Woche.
• +Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg oder 300 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml beziehungsweise 30,5 ± 9,39 μg/ml etwa eine Woche.
• -Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.
• -In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
• +Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg entweder einmal wöchentlich oder alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.
• +In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 81,5 ± 43,9 μg/ml, bei einer Dosis von 300 mg einmal wöchentlich zwischen 172 ± 76,6 µg/ml und 195 ± 71,7 µg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
• -Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• +Eosinophile Ösophagitis
• +Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥40 kg wurden in die TREET-Studien Teil A und Teil B aufgenommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration ± SE von Dupilumab betrug 227 ± 95,3 µg/ml.
• -April 2023.
• +August 2023.