• -Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit:
• -·Primärem Immundefektsyndrom mit unzureichender Antikörperbildung.
• +Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:
• +·Primärem Immundefekt (PID) mit unzureichender Antikörperbildung.
• +Immunmodulatorische Therapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit:
• +·Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit Immunglobulinen zur intravenösen Verabreichung (IVIg) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Die Substitutionstherapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
• +Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Immundefekten/CIDP erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
• +Dieses Arzneimittel sollte subkutan (s. c.) verabreicht werden. Dosis und Dosisregime hängen von der Indikation ab.
• +Die Dosierung sollte je nach pharmakokinetischem (PK) und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
• +
• -Substitutionstherapie
• -Dosis und Dosisregime hängen von der Indikation ab.
• -Dieses Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.
• -Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
• -Substitutionstherapie bei primären Immundefektsyndromen (wie unter Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
• +Substitutionstherapie bei PID
• -Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosierungsintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts («steady state») liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
• -Der Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des Talspiegels erforderlich sein (> 6 g/l).
• -Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis von IG 10 % auf wöchentliche bzw. 2 oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
• -Mit intravenösem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
• -Patienten, die direkt von intravenös verabreichtem Immunglobulin umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere intravenöse Immunglobulindosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor intravenös verabreichte Immunglobulin. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
• -Mit subkutanem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
• -Bei Patienten, die derzeit mit subkutan verabreichtem Immunglobulin behandelt werden, entspricht die anfängliche HyQvia Dosis dieser bisher subkutan verabreichten Dosis; allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
• -Die erste HyQvia Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
• -Sekundäre Immundefekte (wie unter Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» definiert)
• -Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2–0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.
• +Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosisintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts («steady state») liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
• +Der IgG-Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des IgG-Talspiegels erforderlich sein (> 6 g/l).
• +Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis vom Immunglobulin (IG) 10 % auf wöchentliche bzw. 2 oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
• +Mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) vorbehandelte Patienten
• +Patienten, die direkt von IVIg umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere IVIg-Dosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor verabreichte IVIg. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
• +Mit subkutanem Immunglobulin (SCIg) vorbehandelte Patienten
• +Die anfängliche Dosis des Arzneimittels entspricht der bisher verabreichten SCIg-Dosis, allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
• +Die erste Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
• +Substitutionstherapie bei SID
• +Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 bis 0,4 g/kg alle 3 bis 4 Wochen.
• +Immunmodulatorische Therapie bei CIDP
• +Vor der Einleitung der Therapie ist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem die geplante Dosis durch das geplante Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Der typische Dosierungsintervallbereich für HyQvia beträgt 3 bis 4 Wochen. Die empfohlene subkutane Dosis beträgt 0,3 bis 2,4 g/kg Körpergewicht pro Monat, verabreicht in 1 oder 2 Sitzungen und verteilt über 1 oder 2 Tage.
• +Bei der Dosisanpassung sollte primär das klinische Ansprechen des Patienten ausschlaggebend sein. Zum Erreichen des gewünschten klinischen Ansprechens ist gegebenenfalls die Dosis anzupassen. Bei einer klinischen Verschlechterung kann die Dosis auf das empfohlene monatliche Maximum von 2,4 g/kg erhöht werden. Ist der Patient klinisch stabil, können regelmässig erfolgende Dosissenkungen erforderlich sein, um zu ermitteln, ob der Patient weiterhin eine IG-Therapie benötigt.
• +Um eine gute Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten, wird eine Phase der Aufdosierung (Ramp-up) empfohlen, bei dem die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht wird, bis die volle Dosis erreicht ist. Während der Phase der Aufdosierung müssen die berechnete HyQvia-Dosis und die empfohlenen Dosisintervalle für die erste und zweite Infusion eingehalten werden. Im Ermessen des behandelnden Arztes können bei Patienten, welche die ersten 2 Infusionen gut vertragen haben, nachfolgende Infusionen unter Berücksichtigung des Volumens und der Gesamtinfusionsdauer schrittweise in höheren Dosen und längeren Dosisintervallen verabreicht werden. Eine schnellere Aufdosierung kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient die s.c. Infusionsvolumina und die ersten 2 Infusionen gut vertragen hat. Dosen von höchstens 0,4 g/kg können bei akzeptabler Verträglichkeit durch die Patienten ohne eine Phase der Aufdosierung verabreicht werden.
• +Patienten müssen stabile IVIg-Dosen* erhalten. Vor der Einleitung der Therapie mit dem Arzneimittel ist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem die letzte IVIg-Dosis durch das IVIg-Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Anfangsdosis und Dosierungshäufigkeit entsprechen der vorherigen IVIg-Therapie des Patienten. Das typische Dosierungsintervall für HyQvia beträgt 4 Wochen. Bei Patienten mit weniger häufiger Verabreichung des IVIg (Intervall länger als 4 Wochen) kann das Dosierungsintervall unter Beibehaltung derselben monatlichen Äquivalenzdosis des IgG auf 4 Wochen umgestellt werden.
• +Die für eine Woche berechnete Dosis (1. Infusion) sollte wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt 2 Wochen nach der letzten IVIg-Infusion verabreicht werden. Eine Woche nach der ersten Dosis sollte die nächste wöchentliche Äquivalenzdosis (2. Infusion) verabreicht werden. Die Aufdosierungsphase kann, je nach Dosierungsintervall und Verträglichkeit, bis zu 9 Wochen dauern (siehe Tabelle 1).
• +*(Schwankungen im Dosierungsintervall von bis zu ± 7 Tagen oder in der monatlichen Äquivalenzdosis von bis zu ± 20 % zwischen den IgG-Infusionen des Patienten gelten als stabile Dosis.)
• +Tabelle 1: Empfohlener Ablaufplan für die Aufdosierung der Infusionsdosis von IVIg auf HyQvia
• +Woche* Nummer der Infusion Dosisintervall Beispiel für 100 g alle 4 Wochen
• +1 Keine Infusion
• +2 1. Infusion 1-Wochen-Dosis 25 g
• +3 2. Infusion 1-Wochen-Dosis 25 g
• +4 3. Infusion 2-Wochen-Dosis 50 g
• +5 Keine Infusion
• +6 4. Infusion 3-Wochen-Dosis 75 g
• +7 Keine Infusion
• +8 Keine Infusion
• +9 5. Infusion 4-Wochen-Dosis 100 g (volle Dosis erreicht)
• +
• +*Die 1. Infusion beginnt 2 Wochen nach der letzten IVIg-Dosis.
• +Das maximale Infusionsvolumen an einem einzelnen Infusionstag sollte bei Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg nicht über 1200 ml und < 40 kg nicht über 600 ml liegen. Angenommen, die maximale Tagesdosis wird überschritten oder der Patient verträgt das Infusionsvolumen nicht: In einem solchen Fall kann die Dosis über mehrere Tage in geteilten Dosen verabreicht werden, wobei zwischen den Dosen 48 bis 72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit an der/den Infusionsstelle(n) zu ermöglichen. Die Dosis kann an bis zu 3 Infusionsstellen mit einem maximalen Infusionsvolumen von 600 ml pro Stelle (bzw. je nach Verträglichkeit) verabreicht werden. Bei drei Infusionsstellen dürfen höchstens 400 ml pro Stelle verabreicht werden.
• -Die Sicherheit von HyQvia bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht ausreichend etabliert.
• +Substitutionstherapie
• +Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche entspricht dem von Erwachsenen. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht und wird auf die klinischen Ergebnisse abgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Immunmodulatorische Therapie
• +Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche ist dasselbe wie das für Erwachsene. Die Dosierung basiert auf der berechneten wöchentlichen Äquivalenzdosis und wird auf die klinischen Ergebnisse abgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben. Es wurden keine klinischen Studien an Kindern mit CIDP zur Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia durchgeführt.
• -·Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
• -·Vor dem Gebrauch beide Komponenten von HyQvia visuell auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.
• -·Gekühlte Produkte vor der Verwendung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
• -·Nicht schütteln.
• -·Dieses Arzneimittel besteht aus zwei Durchstechflaschen. Die beiden Komponenten dieses Arzneimittels nicht mischen.
• -Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe nachstehende Tabelle). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird. Die beiden Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10 % wie nachstehend beschrieben infundiert werden.
• -HyQvia Verabreichungsregime
• -Rekombinante humane Hyaluronidase Normales Immunglobulin vom Menschen 10 %
• -Volumen (ml) Protein (Gramm) Volumen (ml)
• -1,25 2,5 25
• -2,5 5 50
• -5 10 100
• -10 20 200
• -15 30 300
• -
• -Austreten der Infusionslösung an der Infusionsstelle kann während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulinen wie HyQvia vorkommen. Die Verwendung von längeren Nadeln und/oder die Verabreichung an mehreren Infusionsstellen sollte in Betracht gezogen werden. Jede Änderung der Nadelgrösse muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.
• -Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird, sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Dabei wird der Patient in die Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen eingewiesen.
• -HyQvia kann zur Verabreichung einer vollen therapeutischen Dosis an ein oder zwei Infusionsstellen bis zu alle vier Wochen verwendet werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigung von Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wie möglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.
• -Die IG 10 %-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuell injiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge grosse Nadel erforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelle verabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussraten akzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rekombinanter humaner Hyaluronidase zum Entnehmen des Inhalts eine 18 - 22 Gauge grosse Nadel, um ein Durchstossen oder Kernbohren des Gummistopfens zu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrössen kann eine Nadel oder eine nadellose Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.
• -Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich und die Oberschenkel. Sollten zwei Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dass sie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Körperstellen über Knochenvorsprüngen und vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder in räumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündung infundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet.
• +Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
• +Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird. Die 2 Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle subkutan zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10 % infundiert werden.
• +Beispiel: Einem Patienten werden 110 Gramm (g) HyQvia verschrieben: Dafür werden 3 Durchstechflaschen mit je 30 g und 1 Durchstechflasche mit 20 g für die Gesamtdosis von 110 g/1100 ml der IG 10 %-Komponente von HyQvia benötigt. Das Volumen der rekombinanten humanen Hyaluronidase beträgt (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Bei einer Dosis von mehr als 120 g kann die Verabreichung von HyQvia über mehrere Tage in geteilten Dosen erfolgen, wobei zwischen den einzelnen Dosen 48 bis 72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit an der/den Infusionsstelle(n) zu ermöglichen.
• +Austreten der Infusionslösung an der Infusionsstelle kann während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulinen wie HyQvia vorkommen. Die Verwendung von längeren Nadeln (12 mm oder 14 mm) und/oder die Verabreichung an mehreren Infusionsstellen sollte in Betracht gezogen werden. Jede Änderung der Nadelgrösse muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.
• +Häusliche Behandlung
• +Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird, sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Dabei wird der Patient in die Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions- bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen eingewiesen.
• +HyQvia kann zur Verabreichung einer vollen therapeutischen Dosis an bis zu 3 Infusionsstellen bis zu alle 4 Wochen verwendet werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigung von Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wie möglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.
• +Gerätegestützte Infusion
• +Die IG 10 %-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuell injiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge grosse Nadel erforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelle verabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussraten akzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rekombinanter humaner Hyaluronidase zum Entnehmen des Inhalts eine 18 bis 22 Gauge grosse Nadel, um ein Durchstossen oder Kernbohren des Gummistopfens zu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrössen kann eine Nadel oder eine nadellose Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.
• +Infusionsstelle
• +Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich und die Oberschenkel. Sollten 2 Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dass sie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Bei Verwendung von drei Infusionsstellen sollten diese einen Abstand von mindestens 10 cm haben. Körperstellen über Knochenvorsprüngen und vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder in räumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündung infundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet. Es ist eine Stelle in einem Abstand von mindestens 5 cm zum Bauchnabel zu wählen.
• +Infusionsrate
• -Zunächst wird die gesamte Dosis der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 bis 2 ml/min pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Beginnen Sie innerhalb vom 10 Minuten nach Beendigung der Infusion der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit der Infusion der vollen Dosis von IG 10% je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.
• -Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen:
• +Zunächst wird die gesamte Dosis der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 bis 2 ml/min (oder 60 ml/h bis 120 ml/h) pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Beginnen Sie innerhalb von 10 Minuten nach Beendigung der Infusion der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit der Infusion der vollen Dosis von IG 10 % je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.
• +Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen.
• +Tabelle 2: Die empfohlenen Infusionsraten von IG 10 % pro Infusionsstelle
• -Intervall / Minuten Erste zwei Infusionen (ml/h/Infusionsstelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusionsstelle) Erste zwei Infusionen (ml/h/Infusionsstelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusionsstelle)
• +Intervall / Minuten Erste 2 Infusionen (ml/h/Infusionsstelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusionsstelle) Erste 2 Infusionen (ml/h/Infusions stelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusionsstelle)
• -Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Hinweise zur Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“.
• -Lokalreaktionen an der Infusionsstelle
• -Wirkliche Übersensibilitätsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti IgA Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti IgA Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.
• +Wirkliche Übersensibilitätsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.
• -In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden Antikörpern gegen rekombinante humane Hyaluronidase bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Es besteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogenem PH20, das in Hoden, Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nicht bekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben resp. die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen können.
• +In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen rekombinante humane Hyaluronidase bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Es besteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogener Hyaluronidase, die in Hoden, Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nicht bekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben resp. die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmasse, fokal neurologischer Störungen und Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
• +Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmasse, fokal-neurologischer Störungen und Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
• -Zur intravenösen und subkutanen Immunglobulinbehandlung, einschliesslich HyQvia, liegen Berichte über das Auftreten von aseptischem meningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stunden bis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermässige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zu mehreren hundert mg/dl.
• -Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) intravenöser Immunglobulintherapie häufiger auftritt. Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
• -Wichtige Angaben zu einigen in HyQvia enthaltenen Bestandteilen
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Zucker.
• -Die IG 10 % Infusionslösung ist im Wesentlichen natrium-frei.
• +Zur Behandlung mit IVIg und SCIg liegen Berichte über das Auftreten von aseptischem meningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stunden bis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermässige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zu mehreren hundert mg/dl.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) IVIg-Therapie häufiger auftritt. Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
• +Die IG 10 % Infusionslösung ist im Wesentlichen Natrium-frei.
• -1,25 ml – 5,04 mg
• -2,5 ml – 10,07 mg
• -5 ml – 20,15 mg
• -10 ml – 40,29 mg
• -15 ml – 60,44 mg
• +1,25 ml enthalten 5,04 mg Natrium
• +2,5 ml enthalten 10,07 mg Natrium
• +5 ml enthalten 20,15 mg Natrium
• +10 ml enthalten 40,29 mg Natrium
• +15 ml enthalten 60,44 mg Natrium
• -Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
• +Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten-Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
• -Oben erwähnte Massnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B Virus (HBV) und das Hepatitis C Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A Virus (HAV) und das Parvovirus B19.
• -Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis A Virus bzw. eine Parvovirus B19 übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
• +Oben erwähnte Massnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Parvovirus B19.
• +Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis-A-Virus bzw. eine Parvovirus B19-übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
• -Neun Frauen, die schon einmal mit HyQvia behandelt worden waren, wurden nach der Zulassung in ein prospektives, unkontrolliertes, multizentrisches Schwangerschaftsregister aufgenommen (Studie 161301). Von den 8 Schwangerschaften mit bekanntem Ergebnis gab es 8 Lebendgeburten mit normalen APGAR-Werten. Es gab keine besonderen Komplikationen bei den Wehen oder der Entbindung. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit HyQvia gemeldet. Vier Mütter wurden auf bindende oder neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper getestet. Es wurden keine Antikörper festgestellt.
• +Neun Frauen, die schon einmal mit HyQvia behandelt worden waren, wurden nach der Zulassung in ein prospektives, unkontrolliertes, multizentrisches Schwangerschaftsregister aufgenommen (Studie 161301). Von den 8 Schwangerschaften mit bekanntem Ergebnis gab es 8 Lebendgeburten mit normalen APGAR-Werten. Es gab keine besonderen Komplikationen bei den Wehen oder der Entbindung. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesem Arzneimittelgemeldet. Vier (4) Mütter wurden auf bindende oder neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper getestet. Es wurden keine Antikörper festgestellt.
• -Nebenwirkungen für Schwangerschaft und Entwicklung des Fötus wurden mit Anti-rHuPH20-Antikörpern nicht festgestellt. In diesen Studien wurden mütterliche Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase auf den Nachwuchs im Uterus übertragen. Die Auswirkungen der Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase in HyQvia auf die Entwicklung menschlicher Embryonen oder Feten sind gegenwärtig nicht bekannt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Nebenwirkungen für Schwangerschaft und Entwicklung des Fötus wurden mit Anti-rHuPH20-Antikörpern nicht festgestellt. In diesen Studien wurden mütterliche Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase auf den Nachwuchs im Uterus übertragen. Die Auswirkungen der Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase in diesem Arzneimittel auf die Entwicklung menschlicher Embryonen oder Feten sind gegenwärtig nicht bekannt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Es liegen derzeit keine klinischen Sicherheitsdaten zur Fertilität für HyQvia vor. Die Wirkung der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Entwicklung des Reproduktionssystems, die menschliche Fertilität und das Potential für unerwünschte Wirkungen auf die Zeugung sind derzeit unbekannt.
• +Es liegen derzeit keine klinischen Sicherheitsdaten zur Fertilität für dieses Arzneimittel vor. Die Wirkung der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Entwicklung des Reproduktionssystems, die menschliche Fertilität und das Potential für unerwünschte Wirkungen auf die Zeugung sind derzeit unbekannt.
• -Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit HyQvia stehen, beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
• +Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel stehen, beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit, Übelkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti rHuPH20 Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
• +Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen PID-Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti-rHuPH20-Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
• +In Studien zu CIDP, die 196 Patientenjahre Nachbeobachtungszeit beinhalteten, traten bei insgesamt 16 von 132 Patienten, die rekombinante humane Hyaluronidase erhalten hatten, mindestens einmal bindende Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase auf. Bei einem Patienten traten vorübergehend neutralisierende Antikörper bei einer einzigen Messung über einen Nachbeobachtungszeitraum von 3 Jahren auf. Es wurden keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Auftreten neutralisierender Antikörper festgestellt.
• +Zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +
• -Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In seltenen Fällen sind unter intravenös oder subkutan verabreichten Immunglobulinpräparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
• +Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In seltenen Fällen sind unter verabreichten IVIg- oder SCIg-Präparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
• -Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alanin Aminotransferase.
• +Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alaninaminotransferase.
• -Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 individuellen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten.
• +Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten, sowie in 2 klinischen Studien (161403 und 161505) an 100 erwachsene Patienten mit CIDP, die 3188 Infusionen erhielten.
• -Selten: Brennen
• +Selten: Entzündung an der Infusionsstelle, Brennen
• -Zu den im Rahmen der klinischen pivotalen Studie beobachteten lokalen Reaktionen gehörten leichte Schwellungen an der Infusionsstelle, die infolge der grossen Flüssigkeitsmenge (bei den meisten Infusionen) auftraten, aber nur dann als unerwünschte Wirkung eingestuft wurden, wenn sie Beschwerden verursachten. Lokale Reaktionen waren nur in zwei Fällen schwer. Bei einem dieser Fälle handelte es sich um Schmerz an der Infusionsstelle, beim zweiten um Schwellung an der Infusionsstelle. In zwei Fällen kam es zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
• +Zu den am häufigsten in den klinischen pivotalen Studien beobachteten lokalen Reaktionen gehören Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle und Ödem an der Infusionsstelle. Die meisten lokalen Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad und waren selbstlimitierend. In den PID-Studien kam es zu 2 schweren lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwellung an der Infusionsstelle), in den CIDP-Studien traten 4 schwere lokale Nebenwirkungen auf (Extravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Juckreiz an der Infusionsstelle und Reaktion an der Infusionsstelle). In den PID-Studien kam es in 2 Fällen zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. In den CIDP-Studien kam es in einem Fall zu einem leichten Genitalödem (Penisschwellung). Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +PID
• +HyQvia wurde in einer Zulassungsstudie (Studie 161503) zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit insgesamt 44 Teilnehmern (im Alter von 3 bis 16 Jahren) untersucht. Die Ergebnisse der Zwischenanalyse der Daten, zu deren Zeitpunkt alle Probanden die 12-monatige Teilnahme an der Studie (Beobachtungszeitraum ein Jahr) abgeschlossen hatten, zeigten ähnliche Sicherheitsprofile wie bei Erwachsenen.
• +In der pivotalen Studie 160603 hatten 2 der 24 pädiatrischen Patienten Gesamt-rHuPH20-Antikörperspiegel von 1:160 oder mehr. Keiner hatte neutralisierende Antikörper.
• +In einer prospektiven, multizentrischen Phase-4-Studie in Europa (Studie 161504) wurden 42 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) untersucht, die zuvor eine Immunglobulintherapie erhalten hatten. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
• +Bei keinem Teilnehmer wurde der Nachweis (Titer ≥160) bindender rHuPH20-Antikörper erbracht.
• +Die Ergebnisse der klinischen Studien wiesen auf ähnliche Sicherheitsprofile bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen, einschliesslich der Art, Häufigkeit, Schwere und Reversibilität von Nebenwirkungen, hin.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von HyQvia wurde bei Patienten im Alter von weniger als 3 Jahren nicht untersucht.
• +CIDP
• +Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.
• +
• -Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG Subklassen entspricht in etwa der von nativem humanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschen kann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG Spiegel führen.
• +Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG Subklassen entspricht in etwa der von nativem humanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschen kann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG Spiegel führen. Der Wirkmechanismus bei Indikationen mit Ausnahme von Substitutionstherapien ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet jedoch immunmodulatorische Wirkungen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3 Studie (160603) an 83 Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mit HyQvia behandelt. Die HyQvia Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem IG 10 % (320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, um über den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG Spiegel zu gewährleisten.
• -In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionen unter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99%-Konfidenz-intervalls: 0,046). Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen 3 Monate intravenöser IG 10 % Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller Infektionen lag bei 2,97 (95 % Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia und bei 4,51 (95 % Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 % Infusion.
• -Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 % Gabe bestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervall von 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patienten schieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).
• +PID
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3 Studie (160603) an 83 Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mit dem Arzneimittel behandelt. Die Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem IG 10 % (320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, um über den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG-Spiegel zu gewährleisten.
• +In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionen unter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99 %-Konfidenz-intervalls: 0,046). Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen 3 Monate intravenöser IG 10 %-Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller Infektionen lag bei 2,97 (95 % Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia und bei 4,51 (95 % Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 %-Infusion.
• +Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 %-Gabe bestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervall von 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patienten schieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).
• -66 Patienten, die bis zum Ende an der Phase III Zulassungsstudie teilgenommen hatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamte kombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studien betrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahre bei Kindern und Jugendlichen.
• +Sechsundsechzig (66) Patienten, die bis zum Ende an der Phase III Zulassungsstudie teilgenommen hatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamte kombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studien betrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahre bei Kindern und Jugendlichen.
• +CIDP
• +In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase 3-Studie (Studie 161403, ADVANCE-1) wurden bei 132 erwachsenen Patienten mit CIDP die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von HyQvia als Erhaltungstherapie zur Vorbeugung von Krankheitsschüben untersucht. HyQvia ermöglicht die Selbstinfusion einer therapeutischen Gesamtdosis alle 2 bis 4 Wochen. In die Studie wurden Teilnehmende (männlich und weiblich) im Alter von ≥18 Jahren, zum Zeitpunkt der Voruntersuchung mit dokumentierter Diagnose einer definitiven oder wahrscheinlichen CIDP gemäss den Kriterien der European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) aus dem Jahr 2010, aufgenommen. Alle geeigneten Teilnehmer hatten in der Vergangenheit auf eine IgG-Behandlung angesprochen (teilweiser oder vollständiger Rückgang aller neurologischen Symptome und Einschränkungen) und hatten in den mindestens 12 Wochen vor der Voruntersuchung intravenös eine stabile IVIg-Dosis innerhalb eines Dosisbereichs entsprechend einer kumulativen Monatsdosis von 0,4 bis 2,4 g/kg Körpergewicht erhalten.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem Krankheitsschub, definiert als Anstieg um ≥1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert vor der SC-Behandlung in zwei aufeinanderfolgenden bereinigten INCAT (inflammatory neuropathy cause and treatment)-Behinderungsscores bei einer Messung im Abstand von weniger als sieben Tagen.
• +Die Analyse des primären Endpunkts unter Anwendung angemessener Post-hoc-Strategien zum Umgang mit zwischenzeitlich auftretenden Ereignissen und fehlenden Ergebniswerten unter Verwendung multipler Imputation zeigte eine Schubrate von 15,5 % (95 %-KI: 8,36, 26,84) in der HyQvia-Gruppe und 31,7 % (95 %-KI: 21,96, 43,39) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlungsdifferenz betrug -16,2 (95 %-KI: -29,92, -1,27) zugunsten von HyQvia gegenüber Placebo.
• +Pädiatrische Population
• +PID
• +Die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und PK von HyQvia wurde in einer zulassungsrelevanten, prospektiven, multizentrischen, offenen Phase 3 Studie (Studie 161503, USA) an insgesamt 44 pädiatrischen Teilnehmern (im Alter von 3 bis 16 Jahren), die zuvor eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie erhalten hatten, untersucht. Das mediane Alter betrug 9,5 Jahre (Spanne: 3 bis 15 Jahre) und das mediane Gewicht betrug 34,52 kg (Spanne: 11,9 bis 92,7 kg). Von den 44 Studienteilnehmern waren 26 Studienteilnehmer (59,1%) männlich, 18 Studienteilnehmer (40,9%) weiblich und 40 Studienteilnehmer (90,9%) waren weiss.
• +Die pädiatrischen Teilnehmer wurden auf das subkutane HyQvia-Immunglobulin-Behandlungsschema umgestellt, verabreicht in den für die Anwendung von IVIg typischen Dosen (Volumina und Behandlungsintervalle). Die Behandlungsintervalle und Dosen in Epoch 1 wurden in einer Phase der Aufdosierung (Ramp-up) schrittweise auf einen Abstand von 3 oder 4 Wochen erhöht. Die Interimsdaten wurden ausgewertet, nachdem alle Teilnehmer 12 Monate (ein Jahr des Beobachtungszeitraums) an der Studie teilgenommen hatten. Insgesamt lag die mittlere Anzahl der Infusionen pro Monat bei 1,10 (Spanne: 1,0 bis 1,5) und war über die Altersgruppen hinweg vergleichbar. Die mediane Anzahl der Infusionsstellen pro Monat betrug 2,17 (Spanne: 1,1 bis 2,9), wobei die mediane Anzahl der Infusionsstellen pro Monat in allen Altersgruppen ähnlich war. Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den IgG-Talspiegeln zwischen den Altersgruppen. HyQvia erwies sich als wirksam in Bezug auf das Auftreten von akuten schweren bakteriellen Infektionen (ASBI).
• +Die mittlere Rate an ASBI pro Teilnehmerjahr lag bei 0,04 und war somit statistisch signifikant niedriger (auf dem um die Zwischenanalyse bereinigten 1 % Niveau; p < 0,001) als der Schwellenwert von 1,0 ASBI pro Teilnehmerjahr. Ein Teilnehmer hatte zwei Fälle von ASBI bakterieller Pneumonie, und in dieser Studie wurden keine weiteren Episoden von schweren bakteriellen Infektionen gemeldet.
• +Die Wirksamkeit von HyQvia in dieser pädiatrischen Studie wurde ausserdem durch die annualisierte Rate aller Infektionen pro Teilnehmer belegt. Die mittlere Rate aller Infektionen pro Teilnehmerjahr betrug 3,20, mit einer Obergrenze des 95 % KI von 4,05, die mit den Ergebnissen der klinischen Zulassungsstudie übereinstimmt.
• +CIDP
• +Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von HyQvia wurde in klinischen Studien (160601, 160602 und 160603) bei Patienten mit PID im Alter ab 12 Jahren untersucht. Den Ergebnissen der klinischen Studien zu PID zufolge können IgG Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht/4 Wochen, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrechterhalten werden.
• +
• -Der maximale IgG Serumspiegel beim Patienten wird etwa 3 bis 5 Tage nach der subkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht. Den Ergebnissen der klinischen Studien mit HyQvia zufolge können IgG Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1000 mg/kg, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrechterhalten werden.
• +Bei PID-Patienten wird der maximale IgG Serumspiegel beim Patienten wird etwa 3 bis 5 Tage nach der subkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht.
• -Die Pharmakokinetik von HyQvia wurde in einer klinischen Studie mit Patienten mit primären Immundefekten im Alter ab 12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenös verabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.
• -Pharmakokinetische Parameter von HyQvia im Vergleich zu intravenös verabreichtem IG 10 %
• -Parameter HyQvia Median (95 %-Konfidenzintervall) N=60 IVIG 10 % Median (95 %-Konfidenzintervall) N=68
• +Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenös verabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von HyQvia im Vergleich zur intravenösen Anwendung von IG 10 %
• +Parameter HyQvia Median (95 %-Konfidenz-intervall) N=60 IVIG 10 % Median (95 %-Konfidenz-intervall) N=68
• +CIDP
• +Das vollständige pharmakokinetische Profil von HyQvia wurde in der klinischen Studie (161403) bei Patienten mit CIDP ab einem Alter von 18 Jahren nicht untersucht. Es wurden nur die Talspiegel des Gesamt IgG im Serum während der gesamten Studie gemessen. Insgesamt blieben die Serum-Talspiegel des Gesamt IgG während der Behandlungszeit mit HyQvia stabil. Bei Teilnehmern mit einem Schub, die auf IVIg umgestellt wurden (n = 6), blieben die Talspiegel des Gesamt IgG im Serum während der Behandlungszeit mit HyQvia oder IVIg ebenfalls stabil.
• +Die durchschnittlichen Immunglobulin-G-Restkonzentrationen geteilt durch ihre jeweiligen Monatsdosen (in g/kg Körpergewicht) zeigen eine weitgehend ähnliche Exposition zwischen Patienten mit CIPD und solchen mit PID.
• +Kinder und Jugendliche
• +PID
• +Die Ergebnisse der pädiatrischen Zulassungsstudie (Studie 161503) deuten darauf hin, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Altersgruppen (3 bis 16 Jahre) in Bezug auf die Gesamt PK von IgG (AUC/Woche und CL/F/BW) und die Serum-Talspiegel gibt. Die berechneten PK Parameter waren in allen Altersgruppen ähnlich und stimmten mit den Parametern aus früheren klinischen Studien bei Patienten ab 12 Jahren überein.
• +CIDP
• +Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.
• +
• -Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine
• -besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
• +Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
• -Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht, als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
• -Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und spezies spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
• +Es wurden keine unerwünschten Reaktionen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
• +Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und Spezies-spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
• -Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
• +Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).
• -Das Produkt sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
• +Das Arzneimittel sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
• -Die Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• +Dieses Arzneimittel umfasst 2 Durchstechflaschen. Beide Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• -Jede Packung von HyQvia enthält 1 Durchstechflasche mit IG 100mg/ml und 1 Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Dual Flaschen Einheit.
• +Jede Packung von HyQvia enthält 1 Durchstechflasche mit IG 100 mg/ml und 1 Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Dual Flaschen Einheit.
• -Dezember 2023
• +Januar 2025