• -Wirkstoff: midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), 3 ml (15 mg Midazolam), 5 ml (5 mg Midazolam) und 10 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).
• -Die Standarddosierungen sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• +Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2.5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3.5-7.5 mg i.v. Initialdosis: 0.5-1 mg Titrationsdosis: 0.5-1 mg Gesamtdosis: ≤3.5 mg i.v. 6 Monate-5 Jahre: Initialdosis: 0.05-0.1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0.025-0.05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• -i.m. 1-15 Jahre 0.05-0.15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0.5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• -i.m. 0.07-0.1 mg/kg KG i.m. 0.025-0.05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0.08-0.2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0.2 mg/kg KG (0.2-0.35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0.05-0.15 mg/kg KG (0.2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0.03-0.1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0.03-0.1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0.03-0.3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2.5 mg Erhaltungsdosis: 0.03-0.2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0.03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0.06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0.05-0.2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0.06-0.12 mg/kg KG/h
• +Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 6 Monate-5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• +rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• +i.m. 1-15 Jahre 0,05-0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• -Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche
• -Kinder im Alter von unter 6 Monaten:
• -Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen sind eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• -Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren:
• -Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder im Alter von 6-12 Jahren:
• -Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren:
• -Dosierung wie bei Erwachsenen.
• +Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.
• +·Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• +·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Kinder im Alter von 6-12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• +·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• -Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• -Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• +·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• -Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen:
• -Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• -Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate:
• -Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• +·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• +·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen wurde jedoch eine Kumulation von α-Hydroxymidazolam beobachtet. Dadurch kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt werden, was eine verlängerte Sedation zur Folge hat.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 ± 37,2 0-140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 ± 16,4 0-58
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 ± 42,5 2-120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 - 124-140
• + Dauer bis zum Erwachen (min)
• + Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• +Alle Patienten 37 27,8 ± 37,2 0–140
• +Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 ± 16,4 0–58
• +Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 ± 42,5 2–120
• +Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 – 124–140
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam kann geringer sein, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden. (Siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen.
• +
• -·Atemwegsstörungen.
• -·Nierenfunktionsstörungen.
• -·Leberfunktionsstörungen.
• -·Herzfunktionsstörungen.
• +-Atemwegsstörungen.
• +-Nierenfunktionsstörungen.
• +-Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• +-Herzfunktionsstörungen.
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Rebound-Insomnie, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• -Midazolam bewirkt eine anterograde Amnesie. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• +Eine anterograde Amnesie kann bereits bei therapeutischer Dosierung auftreten, das Risiko steigt bei höherer Dosierung. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutreaktion, Aggressivität, paroxysmale Erregtheit and Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei betagten Personen gemeldet worden.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• +Schlafapnoe
• +Die Midazolam-Injektionslösung sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom nur mit grösster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfende Substanzen
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfende Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedation sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• +Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).
• +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen
• +Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine akute Verdrängung von Plasmaproteinen (Albumin) kann jedoch zumindest theoretisch Arzneimittelinteraktionen mit Arzneimitteln, die hohe Serumkonzentrationen erreichen, verursachen, wie dies beispielsweise für Valproinsäure vermutet worden ist (siehe unten). Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Es wird empfohlen, die klinische Wirkung und die Vitalfunktionen während der Anwendung von Midazolam engmaschig zu überwachen und zu berücksichtigen, dass die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern kann, wenn gleichzeitig ein CYP3A-Hemmer verabreicht wird. Je nach Ausmass der CYP3A-hemmenden Wirkung kann die Dosis von Midazolam mitunter stark reduziert werden. Umgekehrt kann es bei Verabreichung eines CYP3A-Induktors nötig sein, die Dosis von Midazolam zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte «mechanism-based inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Hemmers mehrere Tage bis einige Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanism-based inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), Anti-HIV-Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer), Antihypertensiva (z.B. Verapamil, Diltiazem), steroidale Sexualhormone und ihre Rezeptor-Modulatoren (z.B. Gestoden, Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. das in Grapefruit enthaltene Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanism-based inhibition» bewirken (siehe unten stehende Aufzählung), bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol/Norgestrel zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine nennenswerte Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam nach i.v. Verabreichung.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• -a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• -c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• -Die nachfolgende Aufzählung gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die Aufzählung enthält Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam, falls für ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel keine Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• -
• +Der Verabreichungsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +b.Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• +c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• +Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungsempfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.
• +Azol-Antimykotika
• +Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• +Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion für Midazolam sollte erwogen werden.
• +Azol-Antimykotika
• +Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• +Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) «(n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• +Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• +1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42b (0,35-0,52)c
• +HIV-Protease-Inhibitoren
• +Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32a CL↓ 0,44a
• +1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42a
• +Makrolid-Antibiotika
• +Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• +Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.
• +Anästhetika
• +Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• +1’-OH-Midazolam - «0,94a -
• +
• -·Ketoconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.
• -·Parenterales Midazolam sollte zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor Ketoconazol nur in einer Intensivpflegeabteilung (IPS) oder ähnlichen Umgebung verabreicht werden, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stufenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -·Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2,4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1,5-fache (Fluconazol).
• -·Posaconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das Doppelte.
• -Makrolidantibiotika
• -·Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1,6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5–1,8-fache.
• -·Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2,5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1,5–2-fache verlängerte.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• -HIV-Proteasehemmer
• -Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit HIV-Proteaseinhibitoren sollte die Behandlung gemäss der Beschreibung im oberen Abschnitt für Ketokonazol unter «Azol-Antimykotika» erfolgen.
• -Es sind keine In-vivo-Interaktionsstudien über intravenös verabreichtes Midazolam und andere Proteasehemmer verfügbar. Allerdings ist Saquinavir im Allgemeinen ein schwächerer CYP3A4-Hemmer als andere HIV-Proteasehemmer, und HIV-Proteasehemmer erhöhen nachweislich die Exposition von oral verabreichtem Midazolam und anderen CYP3A-Substraten.
• -Histaminrezeptorenblocker (H2-Blocker)
• -Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Midazolam im Fliessgleichgewicht um 26%.
• -Calciumantagonisten
• -Diltiazem: Eine Einzeldosis Diltiazem erhöht die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 25% und die terminale Halbwertszeit um zirka 43%.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam:
• -Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.
• -Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka
• -Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1,4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam:
• -·Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit.
• -·Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-fache.
• -·Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3,3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
• -·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
• -·Bicalutamid hatte nur einen geringen Einfluss auf oral verabreichtes Midazolam (Erhöhung der Plasmakonzentration um 27%).
• -·Gelbwurzel verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um zirka 40%, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt hinweist.
• +Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Kalziumkanalblocker
• +Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2↑ 1,43a
• +Histaminrezeptor-2-Antagonisten
• +Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,26a
• +HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
• +Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ≥ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• +Makrolid-Antibiotika
• +Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• +Opioid-Analgetika
• +Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• +
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +c 90%-KI
• +d 95%-KI
• +Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• +Starke CYP3A-Inhibitoren
• +·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• +·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• +Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren
• +·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• +·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• +·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• +Schwache CYP3A-Inhibitoren
• +·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• +·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• -Rifampicin verringerte nach Verabreichung von 600 mg/Tag während 7 Tagen die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60%. Die terminale Halbwertszeit nahm um 50-60% ab.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -·Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90%; gleichzeitig verkürzte sich die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
• -·Efavirenz: Die Zunahme des Verhältnisses des CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um das Fünffache bestätigt den CYP3A-induzierenden Effekt.
• -Kräuter und Nahrung
• -·Echinaceapurpurea-Wurzelextrakt verringerte die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um 20% und die Halbwertszeit um zirka 42%.
• -·Johanniskraut verminderte die Plasmakonzentration von Midazolam um 20-40%; damit verbunden war eine Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um 15-17%.
• -Akute Verdrängung von Plasmaproteinen
• -Valproinsäure: In einer Publikation wurde die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen durch Valproinsäure als möglicher Mechanismus für Arzneimittelinteraktionen diskutiert. Die klinische Bedeutung dieser Studie wird jedoch aus methodischen Erwägungen als sehr beschränkt eingestuft. Aufgrund der hohen therapeutischen Plasmakonzentration von Valproinsäure kann die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen bei Verabreichung von Akutdosen, die eine deutlichere klinische Wirkung von Midazolam zur Folge haben, jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antibiotika
• +Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• +Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antithrombotika
• +Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL«1,09b
• +1’-OH-Midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +4-OH-Midazolam «0,98b ¯0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,77 (0,69-0,86)c
• +Pflanzliche Arzneimittel
• +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
• +Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 «0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid « 93.4a
• +Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b geometrisches Mittel
• +c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +d 90%-KI
• +Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolam
• +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert
• +·Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• +·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis < 50% ab.
• +·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• +Pflanzliche Arzneimittel
• +·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• +Akute Proteinverdrängung
• +·Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• -Ein verstärkter Einfluss auf die Sedation, die Atmung und die Hämodynamik ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam kann in solchen Fällen reduziert werden. Auch bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie der Acetylcholinesterase(AchE)-Hemmer Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• +Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Inzwischen wird ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.
• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Verwirrtheit, Halluzinationen, Nervosität, Euphorie, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit.
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggression, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• -Abhängigkeit: Die Verwendung von Midazolam - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.
• +Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Alpträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• +Abhängigkeit
• +Die Verwendung von Midazolam - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.
• +Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: N05CD08.
• +ATC-Code
• +N05CD08
• -Midazolam ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
• -Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag Midazolam mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.
• -Pharmakologisch zeichnet sich Midazolam durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Midazolam weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.
• -Midazolam hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.
• +Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• +Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
• +Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0.7-1.2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6.3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch das Isozym Cytochrom P450 3A4 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist α-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von α-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei. Es gibt keine Hinweise auf einen genetischen Polymorphismus bezüglich des oxidativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450 Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1.5 und 2.5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.
• +Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• -Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1.5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• +Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten mit Zirrhose länger und die Clearance geringer sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen bei gesunden Freiwilligen. Es ist jedoch aufgezeigt worden, dass α-Hydroxymidazolam kumuliert und die klinische Wirkung von Midazolam verstärken könnte, was zu einer verlängerten Sedation führen würde (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +
• -Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Midazolam Accord kann mit Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.
• -Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit Macrodex 6% in Glucose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• +Kompatibilität mit Infusionslösungen
• +Die Ampullenlösung von Midazolam Accord kann mit Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.
• +Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• -Februar 2015.
• +Juli 2018.