• +Erwachsene:
• +Pädiatrische Patienten:
• +Darunavir Sandoz ist in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir/Ritonavir) und anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren indiziert.
• +Pädiatrische Patienten
• +Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Die empfohlene Dosierung von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• +Empfohlene Dosis von Darunavir*1 und Ritonavir* bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥10 kg-<11 kg# 200 mg Darunavir*1/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 220 mg Darunavir*1/32 mg (0,4 ml) Ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 240 mg Darunavir*1/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 260 mg Darunavir*1/40 mg (0,5 ml) Ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 280 mg Darunavir*1/48 mg (0,6 ml) Ritonavir
• +
• +* Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml
• +*1 Da mit den Darunavir Sandoz Tabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.
• +# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• +Empfohlene Dosierung für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit Darunavir und Ritonavir
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb/50 mg (0,6 ml) Ritonavir
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg Darunavirb/60 mg (0,8 ml) Ritonavir
• +≥40 kg 600 mg Darunavirb/100 mg (1,2 ml) Ritonavir
• +
• +a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml
• +b Da mit den Darunavir Sandoz Tabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.
• +Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
• +Darunavir soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Elbasvir/Grazoprevir.
• +Lurasidon.
• -Darunavir Sandozsollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Darunavir Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Darunavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
• +
• -Zur Anwendung von Darunavir Sandozbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Vor dem Beginn einer Therapie mit Darunavir Sandozsollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir Sandoz -Behandlung.
• -Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Darunavir Sandozeinnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
• +Vor dem Beginn einer Therapie mit Darunavir Sandoz sollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir Sandoz -Behandlung.
• +Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Darunavir Sandoz einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie
• +Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse
• +Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain(systemisch), Propafenon KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration.
• +Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain(systemisch), Propafenon KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2D6).
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT: Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Topiramat sind Induktoren der CYP450-Enzyme. Darunavir/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit diesen Arzneimitteln verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• +Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT: aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir oder Ritonavir, was zu einem Verlust der Wirksamkeit von Darunavir führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat, Carbamazepin).
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten.
• +Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• -Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• +Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und Darunavir/Ritonavir die Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe.
• +Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin oder Methylergometrin (Hemmung von CYP3A4).
• -Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• +Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum) KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann (Induktion von CYP3A4 durch Johanniskraut). Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -Lovastatin, Simvastatin KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse. Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.
• +Lovastatin, Simvastatin KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse infolge einer Erhöhung der Lovastatin- bzw. Simvastatin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.
• +Direkt wirkende antivirale Substanzen gegen Hepatitis C-Virus (HCV): NS3-4A-Proteaseinhibitoren
• +Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir/Ritonavir die Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A).
• +
• -Vardenafil KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus.
• -Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse. Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• +Vardenafil KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus, infolge einer Erhöhung der Vardenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• -Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression.
• +Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von CYP3A4).
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir /Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• +Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5-fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir 
• +Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir
• -Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +Unerwünschte Wirkungen gegenüber Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten
• +Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Tabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• +
• -Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
• +Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
• -PI
• +PI
• -Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführtErwachsene Patienten
• +Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt
• +Erwachsene Patienten
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und
• -Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• +Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir /Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• +In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• +Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche
• +DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
• +In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• +DELPHI
• +Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N= 80
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38)
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• +
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• +b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• +Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• +Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.
• +
• -Tabelle 3: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• +Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• -Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Pädiatrie
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng.h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng.h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg.h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg.h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=11)a 3. Schwangerschafts-trimenon (n=11) Postpartal (6-12 Wochen) (n=11)
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=11)a 3. Schwangerschaftstrimenon (n=11) Postpartal (6-12 Wochen) (n=11)
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=16) 3. Schwangerschafts-trimenon (n=14) Postpartal (6-12 Wochen) (n=15)
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=16) 3. Schwangerschaftstrimenon (n=14) Postpartal (6-12 Wochen) (n=15)
• -In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoetischen System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
• +In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
• +Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.
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• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser
• +Reichweite von Kindern lagern.
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern*. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern. (A)
• +Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern. (A)
• -Dezember 2016.
• +Oktober 2017.