• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg, 5/160 mg, 10/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg pro Tag.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin Valsartan Zentiva 5/80 mg, 5/160 mg oder 10/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin Valsartan Zentiva 5/160 mg pro Tag.
• -Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patientenunter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan Zentiva enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Amlodipin Valsartan Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan Zentiva enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Natriumund/oder Volumenmangel
• -Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Valsartan/Amlodipin in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumenund/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Amlodipin Valsartan Zentiva oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.
• +Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
• +Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Valsartan/Amlodipin in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Amlodipin Valsartan Zentiva oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.
• -Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Amlodipin Valsartan Zentiva, daher sollte Amlodipin Valsartan Zentiva mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einoder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoffund Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• +Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Amlodipin Valsartan Zentiva, daher sollte Amlodipin Valsartan Zentiva mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Exforgeerforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Amlodipin Valsartan Zentiva erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.
• -Aortenoder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie
• +Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie
• -CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
• -Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• +CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren (z.b Rifampicin, Johanniskraut), gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
• +Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• -Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Amlodipin Valsartan Zentiva enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzymsein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• +Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Amlodipin Valsartan Zentiva enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• -Ethanol (Alkohol): Einzelund Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
• +Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
• -Nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)
• +Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normobis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• +Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) einschliesslich Valsartan sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Amlodipin Valsartan Zentiva von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• +Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und auf normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Amlodipin Valsartan Zentiva von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
• +Säuglinge, deren Mütter mit einem ARB behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Daher ist die Einnahme während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Die Einnahme von Amlodipin Valsartan Zentiva während der Stillzeit ist kontraindiziert. Valsartan und/oder Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Anteil der maternalen Dosis, die auf den Säugling übergeht, wurde bei einem Interquartilsabstand von 3–7% auf maximal 15% geschätzt. Die Auswirkungen von Amlodipin auf Säuglinge sind nicht bekannt. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -In doppelblinden, aktivoder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%), verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).
• -Labordaten
• +In doppelblinden, aktiv- oder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%), verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).
• +Untersuchungen
• -Blutund Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• -Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).
• -Haut
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Myalgien. Nieren und Harnwege
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Myalgien.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blutund Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobinund Hämatokritwerte erniedrigt.
• -Immunsystem
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• +Erkrnakungen des Immunsystems
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere und Harnwege
• +Erkrnakungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschaftsund Perinatalbeschwerden
• +Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
• -Laborwerte
• +Untersuchungen
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebobehandelten Patienten.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebo- behandelten Patienten.
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.
• -Immunsystem
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.
• +Erkrankungne des Immunsystems
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin Valsartan Zentiva erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herzund Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
• +Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin Valsartan Zentiva erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
• -Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
• +Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
• -Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• +Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• -Amlodipin/Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg, 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Amlodipin 10/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mm Hg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.
• -Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis- Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in der Dosierung von 5/160 mg, welche auf 10/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• +Amlodipin-Besylat/Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.
• +Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis- Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• -Metabolismus: Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert.
• -Elimination: Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• +Metabolismus: Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Amlodipin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
• +Elimination: Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steadystate Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer oralen Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten mit Dosierungen von 5:80 mg/kg/Tag, Amlodipin:Valsartan, 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan, und 20:320 mg/kg/Tag Amlodipine:Valsartan wurden bei einer hohen Dosierung der Kombination behandlungsbedingte Auswirkungen auf Mutter und Fötus (Entwicklungsverzögerungen und -veränderungen bei signifikanter mütterlicher Toxizität) festgestellt. Der No-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Auswirkung auf Embryo und Fötus betrug 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan. Die mit diesen Dosierungen erreichten Expositionen entsprechen jeweils der 4,3und der 2,7-fachen systemischen Exposition von Menschen, denen die MRHD (maximal empfohlene Dosis beim Menschen) von 10/320mg/60 kg verabreicht wird.
• +In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten mit oralen Dosen von 5:80 mg/kg, Amlodipin:Valsartan, 10:160 mg/kg/Tag Amlodipin:Valsartan/Tag, und 20:320 mg/kg Amlodipine:Valsartan/Tag wurden behandlungsbedingte maternale und fetale Effekte (Verzögerungen und Veränderungen der Entwicklung, die bei signifikanter maternalerToxizität verzeichnet werden) nur bei der hohen Dosiskombination festgestellt. Der No-Observered-Adverse-Effect_Level (NOAEL) für embryofetale Effekte lag bei 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag. Diese Dosen entsprechen dem 4,3- bzw. 2.7-Fachen der systemischen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen(10/320 mg/60 kg).
• -Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag als Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder Toxizität für den Fötus oder den Embryo gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• +Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• -Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoffund Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität:
• +Valsartan: Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.
• -Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Helvepharma AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld.
• -September 2015.
• +Juni 2019.