• -Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid.
• -Eine Tablette enthält 2,74 mg Natrium.
• +Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid (nur in Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg-Tabletten).
• +Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg enthält 1,37 mg Natrium.
• +Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg enthält 2,74 mg Natrium.
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, 167,2 mg Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, 83.6 mg (75 mg Filmtablette) bzw. 167,2 mg (150 mg Filmtablette) Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• -Eine Tablette enthält 1,82 mg Natrium.
• +Eine Tablette Ivacaftor 75 mg enthält 0,90 mg Natrium.
• +Eine Tablette Ivacaftor 150 mg enthält 1,82 mg Natrium.
• -Symdeko ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G oder 3849+10kbC→T.
• +Symdeko ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G oder 3849+10kbC→T.
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette (Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens und eine Filmtablette (Ivacaftor 150 mg) abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren sollen entsprechend den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren
• +Alter Morgens (1 Tablette) Abends (1 Tablette)
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht <30 kg1 Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Ivacaftor 75 mg
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥30 kg1 Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg
• +≥12 Jahre Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg
• +
• +1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Morgen- und Abenddosis soll zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die Dosen sollen im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1 anzupassen.
• -Tabelle 1: Dosierungsplan bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit mässigen CYP3A-Inhibitoren
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 anzupassen.
• +Tabelle 2: Dosierungsplan bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit mässigen CYP3A-Inhibitoren
• +Patienten von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht von <30 kg1
• +Morgendosis
• +Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Tablette ✓ - ✓ -
• +Ivacaftor 75 mg-Tablette - ✓ - ✓
• +Abenddosis^
• +Ivacaftor 75 mg-Tablette - - - -
• +Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥30 kg1 und Patienten im Alter von ≥12 Jahren
• +
• -Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg-Tablette ✓ - ✓ -
• +Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg-Tablette ✓ - ✓ -
• -Abenddosis
• +Abenddosis^
• -* Fortsetzung der Einnahme von Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg- oder Ivacaftor 150 mg-Tabletten an alternierenden Tagen.
• +* Dosierung mit Tezacaftor/Ivacaftor- oder Ivacaftor-Tabletten an alternierenden Tagen fortsetzen. ^ Die Abenddosis von Ivacaftor soll an keinem Tag eingenommen werden.
• +
• +1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis wie in Tabelle 3 gezeigt anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Tabelle 3: Dosierungsplan bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Inhibitoren
• + Tag 1 Tag 2 und Tag 3 Tag 4*
• +Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg1
• +Morgendosis
• +Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Tablette ✓ - ✓
• +Abenddosis^
• +Ivacaftor 75 mg-Tablette - - -
• +Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥30 kg1 und Patienten im Alter von ≥12 Jahren
• +Morgendosis
• +Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg-Tablette ✓ - ✓
• +Abenddosis^
• +Ivacaftor 150 mg-Tablette - - -
• +* Dosierung mit Tezacaftor/Ivacaftor-Tabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen fortsetzen. ^ Die Abenddosis von Ivacaftor soll an keinem Tag eingenommen werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis auf eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, eingenommen im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen, anzupassen. Die Abenddosis Ivacaftor 150 mg ist an keinem der Tage einzunehmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• - Morgens Abends
• -Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung
• -Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich Keine Ivacaftor 150 mg-Tablette
• -Schwer (Child-Pugh Klasse C) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich (oder weniger häufig)
• +Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Leberfunktionsstörung Morgendosis Abenddosis
• + Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg1 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥30 kg1 und Patienten im Alter von ≥12 Jahren Alle Patienten
• +Leicht (Child-Pugh- Klasse A) Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung
• +Mässig (Child-Pugh- Klasse B) Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich Keine Ivacaftor-Dosis
• +Schwer (Child-Pugh- Klasse C) Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich (oder weniger häufig) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich (oder weniger häufig)
• +1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auswirkungen auf Leberfunktionstests bei Kindern 6 – 11 Jahre
• +Kinder 6 – 11 Jahre wurden in den beiden Phase Studien III VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen und Unerwünschte Wirkungen). In den beiden Studien Phase III VX15-661-113B und VX16-661-115 traten unter Anwendung der Gewichtsgrenze 40 kg ca. 3x häufiger Transaminasenerhöhungen im Vergleich zu den Studien an Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen auf. Der Einfluss der höheren Exposition bei Anwendung der modifizierten Gewichtsgrenze 30kg ist unbekannt. Die höhere Dosis Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurden in beiden Studien nur an wenigen Patienten untersucht. Kinder 6 – 11 Jahre müssen engmaschig bezüglich des Auftretens von Transaminasenerhöhungen überwacht werden und die Behandlung ggf. unterbrochen bzw. dauerhaft beendet werden.
• +
• -Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabellen 2 und 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Auch bei Kindern im Alter von 6 – 11 Jahren wurden Katarakte festgestellt, die von den Untersuchern auf die Behandlung mit Symdeko zurückgeführt wurden.
• +
• -Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89%. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
• +Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +·Verapamil
• +
• -Symdeko kann OATP1B1 hemmen und die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die OATP1B1-Substrate sind, erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit OATP1B1-Substraten ist Vorsicht angezeigt.
• -Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Symdeko kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
• +Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von anderen CYP2C9-Substraten, wie z.B. Glimepirid und Glipizid erhöhen; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
• +OATP1B1-Substrate
• +Symdeko wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, untersucht und zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin. Bei OATP1B1-Substraten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie zusammen mit Symdeko angewendet werden.
• +
• -Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien 1, 2 und 4) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien VX14-661-106, VX14-661-108 und VX14-661-107) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit
• +Tabelle 5 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit
• -Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
• +Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten ab 12 Jahren mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
• -Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 oder >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
• -Jugendliche
• -Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
• +Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) an Patienten ab 12 Jahren war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
• +Jugendliche ≥12 Jahre
• +Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen ≥12 Jahre deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
• +Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis <12 Jahren
• +Die Sicherheit von Symdeko wurde bei 124 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in zwei Phase-3-Studien untersucht: VX15-661-113B, einer offenen Studie über 24 Wochen (70 Patienten, davon 67 Completers), und VX16-661-115, einer doppelblinden Parallelgruppen-Studie über 8 Wochen (54 Symdeko-Patienten, davon 53 Completers, 10 Placebo-Patienten, 3 Patienten mit Ivacaftor).
• +In beiden Phase-3-Studien erhielten die Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40kg Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg, und die Patienten mit einem Körpergewicht >40 kg Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg.
• +Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze für die Dosierung von 40 kg auf 30 kg gesenkt, um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen >12 Jahre und Erwachsenen anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Durch die Senkung der Gewichtsgrenze erhalten Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde in den klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nicht untersucht.
• +Die Phase-3-Studie VX15-661-113B hatte keine Placebo Kontrolle, die statistischen Vergleiche über 24 Wochen fanden zur Baseline statt. Die Phase-3-Studie VX16-661-115 war eine placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebogruppe).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren
• +Transaminasenanstiege
• +Während der 24-wöchigen, offenen Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX15-661-113B) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Bei 3 Patienten wurde die Erhöhung der ALT von den Untersuchern als kausal mit der Behandlung mit Symdeko im Zusammenhang stehend beurteilt. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte und nahm anschliessend die Behandlung mit Symdeko wieder auf. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten wurde ein Transaminasenanstieg von >3 x ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von >2 x ULN festgestellt oder die Symdeko-Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen abgebrochen.
• +Während der 8-wöchigen, doppelblinden Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX16-661-115) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) >3 x ULN 5,6 %. Transaminasenwerte von >8 bzw. >5 x ULN wurden in den 8 Wochen nicht beobachtet.
• +Die Patienten aus beiden Phase-3-Studien, VX15-661-113B und VX16-661-115, kamen für die Teilnahme an einer 96-wöchigen Rollover-Studie in Frage (Studie VX17-661-116). Bisher haben zwei von insgesamt 130 Patienten in der Studie VX17-661-116 die Behandlung aufgrund von Transaminasenerhöhungen, die von den Untersuchern kausal der Behandlung mit Symdeko zugeordnet wurden, abgebrochen.
• +Katarakte
• +Zwei Patienten in Studie VX15-661-113B hatten nach 24 Wochen Linsentrübungen, die bei Baseline noch nicht bestanden. Beide Patienten hatten zuvor auch Kortikosteroide erhalten.
• +Bei zwei Patienten in der Studie VX17-661-116 wurden Katarakte/Linsentrübungen diagnostiziert, die vom Untersucher als kausal mit der Symdeko-Behandlung im Zusammenhang stehend beurteilt wurden.
• -In Studie 1 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
• -In Studie 2 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
• +In Studie VX14-661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
• +In Studie VX14-661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
• +In Studie VX15-661-113B (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24 -14,5 mmol/l (95 % KI: -17,4; -11,6; nominal p<0,0001).
• +In Studie VX16-661-115 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8 -12,3 mmol/l (95 % KI: -15,3; -9,3; nominal p<0,0001).
• +
• -Die Wirksamkeit von Symdeko bei Patienten mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und Studie 2) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 3) nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit von Symdeko bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥12 Jahre mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX14-661-110) nachgewiesen.
• -Studie 1 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
• -Studie 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
• -Die Patienten in Studie 1 und 2 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie 3) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
• -Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z.B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von beiden Studien ausgeschlossen.
• -Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie 1)
• -In Studie 1 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 4). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 4 zu entnehmen.
• -Tabelle 4: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 1)
• +Studie VX14-661-106 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
• +Studie VX14-661-108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
• +Die Patienten in Studie VX14-661-106 und VX14-661-108 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie VX14-661-110) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
• +Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z.B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen.
• +Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie VX14-661-106)
• +In Studie VX14-661-106 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 6). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 6 zu entnehmen.
• +Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie VX14-661-106)
• - p-Wert N.a. p=0,0054*
• + p-Wert N.a. p=0,0054*†
• - p-Wert N.a. p<0,0001±
• + p-Wert N.a. p<0,0001††
• -BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler. * Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde. Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet. † Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. ± Nominaler p-Wert
• +BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler. * Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde. Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet. † Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. †† Nominaler p-Wert
• -Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (Studie 2)
• +Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (Studie VX14-661-108)
• -In Studie 2 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zu entnehmen.
• -Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 2)
• +In Studie VX14-661-108 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• +Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie VX14-661-108)
• -p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• -p-Wert N.a. N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• + p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• + Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• + p-Wert N.a. N.a. p<0,0001
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• -p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• -p-Wert N.a. N.a. p=0,2578
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• + p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• + Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• + p-Wert N.a. N.a. p=0,2578
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• -Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
• +Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
• -Studie 1 und Studie 2 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie 1 und 16 Patienten aus Studie 2. In Studie 1 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie 2 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien (Studie 1 und Studie 2) beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
• -Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3)
• -Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie 1 (n=462) und 2 (n=223) durchgeführt.
• +Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie VX14-661-106 und 16 Patienten aus Studie VX14-661-108. In Studie VX14-661-106 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie VX14-661-108 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
• +Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110)
• +Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie VX14-661-106 (n=462) und VX14-661-108 (n=223) durchgeführt.
• +Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren
• +Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit CF, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert ist, wurden in zwei Phase-3-Studien, VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) oder Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze nach Abschluss der Studien auf 30 kg gesenkt (siehe «Dosierung/Anwendung»), um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen anzupassen. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht. VX15-661-113B hatte keine Placebo-Kontrollgruppe; die statistischen Vergleiche erfolgten daher im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline). VX16-661-115 war eine placebokontrollierte, im Verhältnis 4:1 randomisierte klinische Studie. Die statistischen Vergleiche zur Wirksamkeit bezogen sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline) (nicht im Vergleich zur Placebo-Gruppe).
• +Studie VX15-661-113B
• +Bei Studie VX15-661-113B handelte es sich um eine 24-wöchige, offene Phase-3-Studie an 70 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,1 Jahre). Zweiundsechzig (62) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) und 8 Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 91,1 % (Bereich: 63,4; 118,0 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 30,7 kg, 19,1 kg bis 58,0 kg). Das primäre Ziel war die Sicherheit und Verträglichkeit, das sekundäre Ziel die Wirksamkeit. Alle Wirksamkeitsendpunkte waren sekundäre Endpunkte, wurden mit den Baseline-Werten verglichen und nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst.
• +Es konnte über 24 Wochen keine signifikante Veränderung des ppFEV1 (weder absolut noch relativ), des absoluten Gewichts-z-Scores, des absoluten Körpergrössen-z-Scores, des absoluten BMI-z-Scores von Baseline gezeigt werden. Die Behandlung mit Symdeko verbesserte den CFQ-R-Score (Child Version) gegenüber Baseline um 3,4 Punkte (95%-CI 1,4 – 5,5, für mehrfaches Testen nicht korrigierter p-Wert 0,0013). Das Schweisschlorid wurde über 24 Wochen signifikant beeinflusst (siehe Pharmakodynamik).
• +Studie VX16-661-115
• +Bei Studie VX16-661-115 handelte es sich um eine 8-wöchige, doppelblinde Phase-3-Studie an 67 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,6 Jahre), die im Verhältnis 4:1 entweder der Symdeko-Gruppe oder einer Verblindungsgruppe (Placebo n=10, Ivacaftor n=3) randomisiert zugewiesen wurden. Die Verblindungsgruppen waren Placebo, wenn die Patienten homozygot für F508del (n = 10) waren, oder Ivacaftor, wenn sie heterozygot für F508del waren und ein zweites CFTR-Allel aufwiesen, das zu einer CFTR-Restfunktion führte (n = 3). Zweiundfünfzig (52) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn und zwei (2) Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 86,5 % (Bereich: 57,9; 124,1 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 28,9 kg, Bereich 19,1 kg bis 51,3 kg). Es gab in der Phase-3-Studie VX16-661-115 einen primären Wirksamkeitsendpunkt LCI2,5. Die primären und sekundären Endpunkte wurden mit Baseline verglichen und die sekundären Endpunkte wurden nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst. Das Studiendesign von VX16-661-115 war placebokontrolliert, doppelblind, mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebo- bzw. Ivacaftor Gruppe). Das Studiendesign von VX16-661-115 entsprach somit trotz doppelblinder Randomisierung einer unkontrollierten Studie, da primär kein komparativer Vergleich mit der Placebo bzw. Ivacaftor Gruppe geplant war.
• +In Studie VX16-661-115 führte die Behandlung mit Symdeko innerhalb der Gruppe zu einer statistisch signifikanten Reduktion des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8. Der LCI2,5 wurde um -0,51 Einheiten (95 % CI: -0,74 bis -0,29; P <0,0001) verbessert. Die Reduktion von LCI2,5 wurde ab Woche 2 beobachtet und hielt bis Woche 8 an.
• +Das Schweisschlorid wurde über 8 Wochen signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakodynamik»). Der CFQ-R Respiratory Domain Score (Child Version) nahm nicht signifikant über 8 Wochen um 2,3 Punkte (-0,1, bis 4,6) zu. Siehe Tabelle 8 für die Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte.
• +Tabelle 8: Wirkung von Symdeko auf die Wirksamkeitsparameter (Studie VX16-661-115)
• +Parameter Mittlere (95 % KI) absolute Veränderung* N = 54
• +Primärer Endpunkt (bis Woche 8)
• +LCI2,5^ -0,51 (-0,74; -0,29) p <0,0001
• +Sekundäre Endpunkte (bis Woche 8)
• +CFQ-R Scores (Punkte) für die respiratorische Domäne 2,3 (-0,1; 4,6)
• +KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose ^ Eine Verbesserung (Abnahme) des LCI2,5 war ab Woche 2 zu beobachten und blieb bis Woche 8 bestehen. Die Obergrenze des 95 % KI (-0,29) lag unter dem im Voraus festgelegten maximal angenommenen Placeboeffekt von -0,10; daher erfüllte der primäre Endpunkt das im Voraus festgelegte Erfolgskriterium.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 6 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 6 gezeigt.
• -Tabelle 6: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF
• +Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 9 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 9 gezeigt.
• +Tabelle 9: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF
• -Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• -* AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor # Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20,5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.
• +Ivacaftor 1,28 (0,44) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• +*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor #Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20,5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.
• -Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die in Phase-3-Studien (VX15-661-113B, VX16-661-115) beobachteten Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse ermittelt wurden, sind in Tabelle 10 nach Altersgruppen (und Körpergewicht bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) zusammengestellt. Die Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die in der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse geschätzt wurden, liegen innerhalb der Bandbreite der bei Erwachsenen beobachteten Expositionen.
• +Tabelle 10. Mittlere (SD) Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen nach Altersgruppen
• +Altersgruppe Dosis Tezacaftor Mittlere (SD) AUC0-24h,ss (µg∙h/ml) Ivacaftor Mittlere (SD) AUC0-12h,ss (µg∙h /ml)
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht <30 kg Tezacaftor 50 mg täglich/Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 58,9 (17,5) 7,1 (1,95)
• +6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥30 kg* Tezacaftor 100 mg täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 107 (30,1) 11,8 (3,89)
• +12 bis <18 Jahre Tezacaftor 100 mg täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 97,1 (35,8) 11,4 (5,5)
• +
• +*Expositionen im Körpergewichtsbereich von ≥30 kg bis <40 kg sind Prognosen, die aus dem populationspharmakokinetischen Modell abgeleitet wurden.
• +
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,2-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,73-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -66742 (Swissmedic).
• -
• +66742 (Swissmedic)
• +28 Filmtabletten mit Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg sind zusammen mit 28 Filmtabletten Ivacaftor 75 mg verpackt.
• +·Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
• +
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• +6300 Zug
• -Juli 2020.
• +Juli 2021