• +Prostatakarzinom
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Indikationen mit vorausgesetztem Nachweis von schädigenden oder vermutet schädigenden BRCA-Mutationen:
• -Der BRCA-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• +Bei Indikationen mit vorausgesetztem Nachweis schädigender oder mutmasslich schädigender BRCA-Mutationen
• +Der BRCA-Genmutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• +Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC):
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom, und metastasiertes Pankreaskarzinom:
• +Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom, metastasiertes Pankreaskarzinom und metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom:
• +Lungenentzündung
• +In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6.6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• -In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden.
• +Beim Ovarial- und Prostatakarzinom wurden erhöhte Lungenembolie-Inzidenzraten beobachtet, wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab bzw. ADT verabreicht wurde, im Vergleich zu Bevacizumab Monotherapie bzw. NHA plus ADT.
• +In der PAOLA-1-Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, im Olaparib/Bevacizumab Arm häufiger (5%) beobachtet als im Placebo/Bevacizumab Arm (2%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7.8% der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3.1% der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.
• +Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa
• -a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis; Pneumonitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung.
• +Häufig: Periphere Ödeme.
• +a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B-Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert, Lymphopenie und B-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis. Pneumonitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung.
• -Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen.
• -Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• +Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt.
• +In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
• -PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
• -In der Studie wurden 806 Patientinnen (2:1-Randomisierung: 537 Olaparib/Bevacizumab: 269 Placebo/Bevacizumab) randomisiert, bei denen nach Abschluss einer Erstlinienbehandlung mit kombinierter Platin-Taxan-Chemotherapie und Bevacizumab kein Tumor nachweisbar war (no evidence of disease – NED) oder sich in Voll- (CR) oder Teilremission (PR) befanden. Die Patientinnen wurden nach ihrem Behandlungsergebnis auf die Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis der zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf die Platin-Taxan-Chemotherapie) und nach dem tBRCAm-Status stratifiziert. Der tBRCAm-Status wurde prospektiv mit einem lokalen Test ermittelt. Während der Erhaltungstherapie führten die Patientinnen die Behandlung mit Bevacizumab fort; die Behandlung mit Lynparza wurde frühestens 3 und spätestens 9 Wochen nach Verabreichung der letzten Chemotherapie-Dosis eingeleitet. Die Behandlung mit Lynparza wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bzw. bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Patientinnen, die nach Meinung des behandelnden Arztes weiteren Nutzen aus der fortgesetzten Behandlung ziehen konnten, konnten über 2 Jahre hinaus weiterbehandelt werden. Die Behandlung mit Bevacizumab erstreckte sich über insgesamt maximal 15 Monate. Dies schliesst den Zeitraum der Verabreichung zusammen mit der Chemotherapie und während der Erhaltungstherapie ein.
• +PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion) mit derjenigen von Placebo plus Bevacizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadium IIIB-IV, FIGO-Klassifikation 1988) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom. In der Studie wurde kein Olaparib-Monotherapie-Arm mitgeführt.
• +In der Studie wurden 806 Patientinnen (2:1-Randomisierung: 537 Olaparib/Bevacizumab: 269 Placebo/Bevacizumab) randomisiert, bei denen nach Abschluss einer Erstlinienbehandlung mit kombinierter Platin-Taxan-Chemotherapie und Bevacizumab kein Tumor nachweisbar war (no evidence of disease - NED) oder sich in Voll- (CR) oder Teilremission (PR) befanden. Die Patientinnen wurden nach ihrem Behandlungsergebnis auf die Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis der zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf die Platin-Taxan-Chemotherapie) und nach dem tBRCAm-Status stratifiziert. Der tBRCAm-Status wurde prospektiv mit einem lokalen Test ermittelt. Während der Erhaltungstherapie führten die Patientinnen die Behandlung mit Bevacizumab fort; die Behandlung mit Lynparza wurde frühestens 3 und spätestens 9 Wochen nach Verabreichung der letzten Chemotherapie-Dosis eingeleitet. Die Behandlung mit Lynparza wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren bzw. bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Patientinnen, die nach Meinung des behandelnden Arztes weiteren Nutzen aus der fortgesetzten Behandlung ziehen konnten, konnten über 2 Jahre hinaus weiterbehandelt werden. Die Behandlung mit Bevacizumab erstreckte sich über insgesamt maximal 15 Monate. Dies schliesst den Zeitraum der Verabreichung zusammen mit der Chemotherapie und während der Erhaltungstherapie ein.
• -tBRCAm
• +tBRCAm
• -HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm
• +HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm
• +Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch)(PROfound)
• +PROfound war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150 mg Tabletten] zweimal täglich) im Vergleich mit einem hormonellen Wirkstoff der nächsten Generation (new hormonal agent – NHA; Enzalutamid oder Abirateronacetat) gemäss Wahl des Studienarztes bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Patienten mussten unter vorangegangener NHA-Anwendung zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC eine Progression gezeigt haben, und sie mussten eine schädigende oder mutmasslich schädigende Tumormutation in einem von 15 an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligten Genen aufweisen. Alle Patienten erhielten weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die entweder ein Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder eine bilaterale Orchiektomie umfasste.
• +Die Patienten wurden auf Grundlage ihres HRR-Genmutationsstatus in zwei Kohorten unterteilt. Patienten mit Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM wurden in Kohorte A randomisiert, während die Randomisierung von Patienten mit Mutationen in 12 anderen am HRR-Signalweg beteiligten Genen (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D oder RAD54L) in Kohorte B erfolgte. Patienten mit Co-Mutationen (BRCA1, BRCA2 oder ATM plus ein Kohorte-B-Gen) wurden in Kohorte A randomisiert.
• +Im Rahmen der Studie wurden 387 Patienten randomisiert (2:1-Randomisierung: 256 Olaparib und 131 Komparator); Kohorte A umfasste 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Komparator) und Kohorte B 142 Patienten (94 Olaparib und 48 Komparator). Die Patienten wurden nach vorangegangener Anwendung eines Taxans sowie nach dem Vorliegen eines messbaren Tumors stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Tumorprogression fortgeführt. Den dem Komparator zugeteilten Patienten stand die Option offen, nach gesicherter radiologischer Progression gemäss BICR (Blinded Independent Central Review) mit Olaparib behandelt zu werden.
• +Patienten mit schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und aktiven Infektionen sowie Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder Rückenmarkkompressionen waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Identifikation der Patienten mit HRR-Genmutationen erfolgte auf Grundlage einer Untersuchung von Prostatakarzinom-Gewebeproben mithilfe des FoundationOne®-HRR-Assays für klinische Studien in einem CLIA-zertifizierten Labor (CLIA-HRR-Assay für klinische Studien) oder einer Reanalyse von Daten aus einem vorangegangenen Foundation-Medicine-Test.
• +Das mediane Alter lag in beiden Armen der Kohorte A bei 68 Jahren. 65% der Patienten im Olaparib-Arm waren zuvor mit einem Taxan, 41% mit Enzalutamid, 38% mit Abirateronacetat und 20% mit Enzalutamid plus Abirateronacetat behandelt worden. Im Komparator-Arm hatten zuvor 63% der Patienten ein Taxan, 48% Enzalutamid, 35% Abirateronacetat und 17% Enzalutamid plus Abirateronacetat erhalten. 58% der Patienten im Olaparib- und 55% der Patienten im Komparator-Arm wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen messbaren Tumor auf. Der Anteil der Patienten mit Metastasen im Skelett betrug 85% im Olaparib- und 86% im Komparator-Arm, wobei der Anteil der Patienten mit ausschliesslich Knochenmetastasen 25.9% im Olaparib-Arm vs. 30.1% im Komparator-Arm betrug. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patienten (95%) einen ECOG von 0 oder 1. Im Vergleich zu Olaparib hatte der Komparator-Arm in Kohorte A einen numerisch höheren Anteil an Patienten im Alter ≥65 Jahre (72% vs. 67%), sowie einen numerisch höheren Anteil an Patienten mit BRCA2 Mutationen (62% vs. 54%), ECOG Performance Status 1/2 vs. 0 (59% vs. 48%), Baseline Schmerzwerten >3 (41% vs. 35%) und ISUP (International Society of Urological Pathology) Grad=5 [Gleason Score 9-10] (51% vs. 43%). 48% der Patienten im Komparator-Arm vs. 44% der Patienten im Olaparib-Arm hatten keine vorgängige Taxan-Behandlung für mCRPC erhalten. Darüber hinaus wiesen Patienten im Komparator-Arm deutlich höhere mediane PSA-Werte auf (113 µg/l vs. 62 µg/l), und weniger Patienten im Komparator-Arm waren mit kurativer Absicht behandelt worden (37% vs. 44%), einschliesslich einer radikalen Prostatektomie (19% vs. 31%).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A, ermittelt mittels BICR anhand RECIST 1.1 (Weichgewebe) und PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3)-Kriterien (Skelett). Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Kohorte A bestanden in der gesicherten objektiven Ansprechrate (ORR) gemäss BICR (Kohorte A), Zeit bis zur Schmerzprogression (TTPP) und Gesamtüberleben (OS).
• +Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7.5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3.9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11.4 Monate und im Komparator-Arm 10.4 Monate.
• +In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9.8 Monate für Olaparib und 3.0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15 – 0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
• +Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0.27 (95%-KI 0.11 – 0.69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
• +Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60.4%; die mediane Studiendauer betrug 17.0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14.0 Monate im Vergleichsarm. 91 / 162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57 / 83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20.1 Monate im Olaparib-Arm und 14.4 Monate im Komparator-Arm, HR 0.63 (95%-KI 0.42, 0.95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.
• -66745 (Swissmedic)
• +66745 (Swissmedic).
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -September 2020
• +Dezember 2020.