• -Tavneos, als ergänzende Therapie zu einer immunsuppressiven Standardbehandlung auf Basis von Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver anti-neutrophile cytoplasmatische Autoantikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)) indiziert.
• +Tavneos, als ergänzende Therapie zu einer immunsuppressiven Standardbehandlung auf Basis von Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver anti-neutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)) indiziert.
• -Die Messung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und die Untersuchung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten vor Behandlungsbeginn mit Tavneos durchgeführt werden, um die Grundfunktion der Leber zu beurteilen.
• +Die Messung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalischer Phosphatase, Gesamtbilirubin und die Untersuchung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten vor Behandlungsbeginn mit Tavneos durchgeführt werden, um die Grundfunktion der Leber zu beurteilen.
• -·ALT oder AST >3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (>5%),
• +·ALT oder AST >3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (>5%),
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht gezeigt. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.
• -Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, die nächste planmässige Dosis ist innerhalb von drei Stunden vorgesehen. Ist die nächste planmässige Dosis innerhalb von drei Stunden fällig, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden, und die nächste Dosis ist zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen. Der Patient ist darüber zu informieren, dass er nicht die doppelte Dosis einnehmen darf.
• +Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen, sofern die nächste planmässige Dosis nicht innerhalb von drei Stunden vorgesehen ist. Ist die nächste planmässige Dosis innerhalb von drei Stunden fällig, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden, sondern die nächste Dosis ist zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen. Der Patient ist darüber zu informieren, dass er nicht die doppelte Dosis einnehmen darf.
• -Die Harkapseln sind im Ganzen mit Wasser zu einer Mahlzeit einzunehmen und dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.
• +Die Hartkapseln sind im Ganzen mit Wasser zu einer Mahlzeit einzunehmen und dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.
• -Es wurden schwerwiegende Fälle einer Leberschädigung bei Patienten beobachtet, die Tavneos erhielten. In klinischen Studien wurde bei mit Tavneos behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz steigender Lebertransaminasewerte sowie von Leber- und Gallensymptomen berichtet, einschliesslich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Fälle. Im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung wurden Fälle einer medikamentös bedingten Leberschädigung und von Gallengangsverlustsyndrom (Vanishing Bile Duct Syndrome [VBDS]), einschliesslich tödlichen Ausgangs, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden schwerwiegende Fälle einer Leberschädigung bei Patienten beobachtet, die Tavneos erhielten. In klinischen Studien wurde bei mit Tavneos behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz gestiegener Lebertransaminasewerte sowie hepatobiliäre Ereignisse beobachtet, einschliesslich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Fälle. Im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung wurden Fälle von medikamentös bedingter Leberschädigung und von Gallengangsverlustsyndrom (Vanishing Bile Duct Syndrome [VBDS]), einschliesslich tödlichen Ausgangs, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z.B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) und Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zu überwachen.
• +Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z.B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) oder Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter hepatischer Nebenwirkungen hin zu überwachen.
• -Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf das Auftreten von Atemschwierigkeiten zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf erst wiederaufgenommen werden, wenn eine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
• +Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf eine Beeinträchtigung der Atemwege hin zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf nicht wiederaufgenommen werden, solange keine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
• -Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch indiziert und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.
• +Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch angezeigt und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.
• -Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalisierten Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:
• +Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalen Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:
• -Im Falle einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion muss die Einnahme von Tavneos unterbrochen werden. Falls bei einem Patienten während der Behandlung mit Tavneos eine neue Infektion auftritt, ist unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Therapie eine vollständige und schnelle diagnostische Untersuchung durchzuführen. Eine geeignete Antibiotikatherapie sollte unter engmaschiger Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Falls der Patient nicht auf diese Behandlung anspricht, sollte die Anwendung von Tavneos unterbrochen werden. Die Behandlung mit Tavneos kann erst wiederaufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.
• +Im Falle einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion muss die Einnahme von Tavneos unterbrochen werden. Falls bei einem Patienten während der Behandlung mit Tavneos eine neue Infektion auftritt, ist unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Therapie eine vollständige und unverzügliche diagnostische Untersuchung durchzuführen. Eine geeignete Antibiotikatherapie sollte unter engmaschiger Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Falls der Patient nicht auf diese Behandlung anspricht, sollte die Anwendung von Tavneos gestoppt werden. Die Behandlung mit Tavneos kann erst wiederaufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Tavneos durch Messung der HBsAg- und der Anti-HBc-Antikörper auf eine HBV-Infektion untersucht werden.
• -Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen von einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B betreut und auf das eventuelle Auftreten einer HBV-Infektion vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos überwacht werden.
• -Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos klinischen Untersuchungen und Labortests zum Nachweis einer eventuellen Hepatitis oder Reaktivierung der HBV zu unterziehen.
• -Bei Patienten, bei denen unter Tavneos eine Reaktivierung des HBV auftritt, müssen Tavneos und jegliche Begleittherapie, die mit der HBV-Reaktivierung in Zusammenhang stehen, sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit einer HBV-Reaktivierung vor.
• -Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit erfolgreich behandelter HBV-Reaktivierung sollte mit den behandelnden Fachärzten für HBV-Infektionen besprochen werden.
• +Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Tavneos durch Messung des HBsAg und der Anti-HBc-Antikörper auf eine HBV-Infektion untersucht werden.
• +Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B vorgestellt werden zur Ueberwachung auf das Auftreten einer HBV-Infektion und ggf. deren Behandlung.
• +Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion auf Grundlage von klinischen oder Laboruntersuchungen, die auf eine Hepatitis oder HBV-Reaktivierung hindeuten, sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos zu überwachen.
• +Bei Patienten, bei denen unter Tavneos eine Reaktivierung des HBV auftritt, müssen Tavneos und jegliche Begleittherapien, die mit der HBV-Reaktivierung in Zusammenhang stehen, sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit einer HBV-Reaktivierung vor.
• +Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit abgeklungener HBV-Reaktivierung sollte mit Fachärzten für HBV-Infektionen besprochen werden.
• -Die Verträglichkeit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Tavneos-Einnahme wurde nicht untersucht. Impfungen sind vorzugsweise vor Einleitung der Tavneos-Therapie oder während einer Ruhephase der Erkrankung durchzuführen.
• +Die Verträglichkeit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Tavneos-Einnahme wurde nicht untersucht. Impfungen sind vorzugsweise vor Einleitung der Tavneos-Therapie oder während einer Remissionsphase der Erkrankung durchzuführen.
• -Avacopan ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor, wie die 2.57-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Simvastatin bei Verabreichung von Avacopan mit einer Mahlzeit zeigt. Avacopan ist ein schwacher CYP2C9-Inhibitor, wie die 1.15-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Celecoxib bei Verabreichung von Avacopan im Nüchternzustand zeigt.
• +Avacopan ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor, wie die 2.57-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Simvastatin bei Verabreichung von Avacopan mit einer Mahlzeit zeigt. Avacopan ist ein schwacher CYP2C9-Inhibitor, wie die 1,15-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Celecoxib bei Verabreichung von Avacopan im Nüchternzustand zeigt.
• -In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan zusammen mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition der Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.
• +In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan zusammen mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition gegenüber den Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.
• -Avacopan zeigte in vitro eine vernachlässigbare bis schwache Inhibition der Transporter Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• -Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-Glykoprotein (Pgp)-Substrate
• -Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche Pgp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z.B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Pgp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Avacopan zeigte in vitro eine vernachlässigbare bis schwache Inhibition der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• +Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate
• +Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-gp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z.B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von P-gp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• +Gebärfähige Frauen müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Avacopan zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Patientin zu berücksichtigen sind.
• +Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Avacopan unterbrochen werden soll, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Patientin zu berücksichtigen sind.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20.5%), Übelkeit (23.5%) und Erbrechen (15.1%).
• -In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) «Übelkeit» als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen «Erbrechen» und «Kopfschmerzen» wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4.8% vs. 3.7%), Harnwegsinfektion (1.8% vs. 1.2%) und anomale Leberfunktion (1.2% vs. 0.0%).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4.2%) in der Tavneos- und 2 Patienten (1.2%) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter Wirkungen auf die Leberfunktion, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzyme, unterbrochen. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte und in der Tavneos-Gruppe häufiger auftrat, war eine Anomalie der Leberfunktion (1.8%).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) in der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen, und das Angioödem trat nicht erneut auf.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20,5%), Übelkeit (23,5%) und Erbrechen (15,1%).
• +In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) «Übelkeit» als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen «Erbrechen» und «Kopfschmerzen» wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4,8% vs. 3,7%), Harnwegsinfektion (1,8% vs. 1,2%) und anomale Leberfunktion (1,2% vs. 0,0%).
• +In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4,2%) in der Tavneos- und 2 Patienten (1,2%) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter hepatischer Wirkungen , einschliesslich hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzyme, abgesetzt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte, war eine Anomalie der Leberfunktion (1,8%), was in der Tavneos-Gruppe häufiger auftrat.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2%) in der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als TEAE auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt, und das Angioödem trat nicht erneut auf.
• -Untersuchungen Leukozytenzahl erniedrigt** Kreatinphosphokinase im Blut erhöht1
• +Untersuchungen Leukozytenzahl erniedrigt3 Kreatinphosphokinase im Blut erhöht1
• -In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten wurde bei insgesamt 19 Patienten (11.6%) der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13.3%) der Tavneos-Gruppe über unerwünschte hepatische Wirkungen, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzymwerte berichtet. Bei 5 Patienten (3.0%) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3.7%) der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe berichtet. Ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis wurde bei einem Patienten der Tavneos-Gruppe während der Phase-II-Studien berichtet.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten traten bei insgesamt 19 Patienten (11,6%) der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13,3%) der Tavneos-Gruppe unerwünschte hepatische Wirkungen auf, einschliesslich hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzymwerte berichtet. Bei 5 Patienten (3,0%) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5,4%) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3,7%) der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5,4%) der Tavneos-Gruppe berichtet. Ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis wurde bei einem Patienten der Tavneos-Gruppe während der Phase-II-Studien berichtet.
• -In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0.6%) der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3.6%) der Tavneos-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte als unerwünschte Ereignisse auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0,6%) der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3,6%) der Tavneos-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte als unerwünschte Ereignisse auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.
• -Pädiatrische Population
• -Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht gezeigt. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2%) der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.
• +Pädiatrische Population
• +Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• -L04AJ05
• -Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert die proinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung und Migration der Neutrophile gehören und was zur Verringerung der Adhärenz an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefässen, zur Retraktion der vaskulären Endothelzellen und zur Erhöhung der Permeabilität führt.
• +Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert die proinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung und Migration der Neutrophilen gehören und was zur Verringerung der Adhärenz an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefässen, zur Retraktion der vaskulären Endothelzellen und zur Erhöhung der Permeabilität führt.
• -In der empfohlenen, zugelassenen Dosis führt Avacopan zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
• +In der empfohlenen zugelassenen Dosis führt Avacopan zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54.8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45.2%) behandelt.
• +Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doubledummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54,8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45,2%) behandelt.
• -·Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem sich progressiv verringernden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
• -·Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (mit Ausschleichen von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
• +·Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem ausschleichenden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
• +·Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (ausschleichend von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
• -·Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
• +·Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war es nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
• -Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt, um die Standardverfahren hinsichtlich der Sicherheitsmaximierung dieser Arzneimittel einzuhalten.
• -Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um die während des Auswahlzeitraums verabreichte Glukokortikoid-Dosis progressiv zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
• +Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt gemäss Standardverfahren, um die Sicherheit dieser Arzneimittel zu maximieren.
• +Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um Glukokortikoide während der Screening-Periode zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
• -·Behandlung mit intravenös angewendetem Rituximab, intravenös angewendetem Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid peroral
• +·Behandlung mit entweder intravenös angewendetem Rituximab oder intravenös oder peroral angewendetem Cyclophosphamid.
• -Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60.9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56.4%), kaukasischer Abstammung (84.2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69.4%). Es waren Patienten mit GPA (54.8%) oder MPA (45.2%) und einem positiven PR3- (43.0%) oder MPO-Nachweis (57.0%) eingeschlossen. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16.2. Patienten hatten meist Symptome im Bereich der Nieren (81.2%), ein allgemeines Krankheitsgefühl (68.2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43.6%) und im Brustbereich (43.0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.
• +Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60,9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56,4%), kaukasischer Abstammung (84,2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69,4%). Die Patienten litten entweder an GPA (54,8%) oder MPA (45,2%) und wiesen anti-PR3- (43,0%) oder anti-MPO-Antikörper (57,0%) auf. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16,2. Die Patienten hatten meist renale Symptome (81,2%), Allgemeinsymptome (68,2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43,6%) und im Brustbereich (43,0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.
• -72.3% der Patienten der TAVNEOS-Gruppe und 70.1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3.4%, 95%-KI [-6.0%, 12.8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der TAVNEOS-Gruppe (65.7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54.9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12.5%, 95%-KI [2.6%, 22.3%]; p = 0.0066).
• +72,3% der Patienten der Tavneos-Gruppe und 70,1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3,4%, 95%-KI [-6,0%, 12,8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der Tavneos-Gruppe (65,7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54,9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12,5%, 95%-KI [2,6%, 22,3%]; p = 0.0066).
• -Die Anwendung von Tavneos schliesst einen Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846.9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675.5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf den im Protokoll vorgesehenen Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.
• +Die Anwendung von Tavneos schliesst den Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die durchschnittliche Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846,9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675,5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf das im Protokoll vorgesehene Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.
• -Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer mittleren Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
• -Die Avacopan-Konzentration erhöhte sich ungefähr proportional zur systemischen Expositionsdosis im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
• -Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die AUC von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1.72) und verlängert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.
• +Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer medianen Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
• +Die systemische Avacopan-Exposition erhöhte sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
• +Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die Plasmaexposition (AUC) von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1,72) und verzögert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.
• -Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99.9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
• +Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99,9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
• -Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der Abbauprodukte des Wirkstoffs in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
• +Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Abbauprodukte in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine offensichtliche Gesamt-Clearance (CL/F) von Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13.1-21.1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
• -Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0.1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) Svon Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13,1 – 21,1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
• +Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0,1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 12% bzw. 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48.2 ng/ml; leicht: 46.0 ng/ml; mässig: 40.4 ng/ml).
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um jeweils 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48,2 ng/ml; leicht: 46,0 ng/ml; mässig: 40,4 ng/ml).
• -In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet: <30 ml/min/1.73 m² (52 Patienten), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1.73 m² (55 Patienten). Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
• -Avacopan wurde nicht bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht.
• +In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) untersucht: <30 ml/min/1,73 m² (52 Patienten), 30 – 59 ml/min/1,73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1,73 m² (55 Patienten). Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigt sich, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
• +Avacopan wurde nicht bei dialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht.
• -In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13.9%) über 75 Jahre alt waren.
• +In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13,9%) über 75 Jahre alt waren.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten oder Schwarze) beobachtet.
• +Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasische, asiatische oder schwarze Bevölkerungsgruppen) beobachtet.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen mit bakterieller Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
• +Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen zur bakteriellen Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
• -Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3.7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
• +Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3,7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
• -Avacopan hat keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (Fertilität) von männlichen oder weiblichen Hamstern oder auf die frühe embryofetale Entwicklung bei peroralen Dosen, die dem 6.8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.
• +Avacopan hat keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (Fertilität) von männlichen oder weiblichen Hamstern oder auf die frühe embryofetale Entwicklung von Hamstern bei peroralen Dosen, die dem 6,8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.
• -Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Erhöhung um das 5.3-Fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte). Bei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
• +Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Exposition entsprechend dem 5,3-Fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte) beiei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, es wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
• -Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6.3-Fache der klinischen AUC erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei den Nachkommen. Bei der Analyse der Avacopan-Plasmaspiegel von säugenden Tieren und gesäugten Jungtieren wurde Avacopan nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Avacopan in die Muttermilch säugender Hamster übergeht.
• +Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6,3-Fache der klinischen AUC erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei den Nachkommen. Bei der Analyse der Avacopan-Plasmaspiegel von stillenden Muttertieren und gesäugten Jungtieren wurde Avacopan nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Avacopan in die Muttermilch stillender Hamster übergeht.
• -Bei 15-30°C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei 15 – 30°C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.