• -Wirkstoff: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und Rilpivirin (als Rilpivirin Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und Rilpivirin (als Rilpivirin Hydrochlorid).
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und 25 mg Rilpivirin (als Rilpivirin Hydrochlorid).
• -Falls der Patient eine Dosis von Juluca versäumt hat, sollte er die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit nachholen, sobald er das Versäumnis bemerkt hat und die nächste Dosis erst in mehr als 12 Stunden einzunehmen ist. Falls die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden einzunehmen ist, sollte der Patient die ausgelassene Dosis überspringen und mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
• -Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Für den Fall, dass die Dosis eines der Einzelwirkstoffe angepasst oder einer der Einzelwirkstoffe abgesetzt werden muss, stehen separate DTG- und RPV-Präparate zur Verfügung (siehe Interaktionen). Im Falle eines Absetzens eines der Einzelwirkstoffe sollte ein anderes Kombinationsregime verwendet werden. In solchen Fällen sollte der Arzt die jeweilige Fachinformation konsultieren.
• -Erwachsene
• +Übliche Dosierung
• -Dosierungsanpassung
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Juluca mit Rifabutin sollte zeitgleich mit Juluca eine zusätzliche 25 mg Rilpivirin Tablette täglich eingenommen werden, für die Dauer der Rifabutin Koadministration.
• +Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Juluca erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• +Für den Fall, dass die Dosis eines der Einzelwirkstoffe angepasst oder einer der Einzelwirkstoffe abgesetzt werden muss, stehen separate DTG- und RPV-Präparate zur Verfügung (siehe Interaktionen). Im Falle eines Absetzens eines der Einzelwirkstoffe sollte ein anderes Kombinationsregime verwendet werden. In solchen Fällen sollte der Arzt die jeweilige Fachinformation konsultieren.
• +Dosierungsanpassung: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Juluca mit Rifabutin sollte zeitgleich mit Juluca eine zusätzliche 25 mg Rilpivirin Tablette täglich eingenommen werden, für die Dauer der Rifabutin Koadministration.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme. Juluca wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht untersucht. Deshalb wird Juluca für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Juluca mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Juluca mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Pharmakokinetik). Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Die Datenlage zur Anwendung von Juluca bei Patienten ab 65 Jahren ist begrenzt (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen). Juluca sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• +
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Die Datenlage zur Anwendung von Juluca bei Patienten ab 65 Jahren ist begrenzt (siehe Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen). Juluca sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Juluca mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Juluca mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Pharmakokinetik). Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von Juluca erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme. Juluca wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht untersucht. Deshalb wird Juluca für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls der Patient eine Dosis von Juluca versäumt hat, sollte er die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit nachholen, sobald er das Versäumnis bemerkt hat und die nächste Dosis erst in mehr als 12 Stunden einzunehmen ist. Falls die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden einzunehmen ist, sollte der Patient die ausgelassene Dosis überspringen und mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
• -·Antiarrhythmika: Dofetilid oder Pilsicainid
• +·Präparate mit enger therapeutischer Breite, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind einschliesslich aber nicht limitiert auf die Antiarrhythmika Dofetilid oder Pilsicainid oder den Kalium-Kanalblocker Fampridin, (auch bekannt als Dalfampridin)
• -Bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine klinischen Daten vor. Juluca enthält kein antivirales Hepatitis-B-Arzneimittel und behandelt daher keine Hepatitis B. Ärzte sollten sich auf die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien zur Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion beziehen. Bei Patienten mit Hepatitis C Koinfektion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden, wurde verglichen mit Patienten, die nicht koinfiziert waren, eine höhere Inzidenz von Leberwerterhöhungen (Grad 1) beobachtet. Die Überwachung der Leberfunktionswerte wird bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion empfohlen.
• -Hepatotoxizität:
• +Bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine klinischen Daten vor. Juluca enthält kein antivirales Hepatitis-B-Arzneimittel und behandelt daher keine Hepatitis B. Ärzte sollten sich auf die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien zur Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion beziehen. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Koinfektion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden, wurde verglichen mit Patienten, die nicht koinfiziert waren, eine höhere Inzidenz von Leberwerterhöhungen (Grad 1) beobachtet. Die Überwachung der Leberfunktionswerte wird bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion empfohlen.
• +Hepatotoxizität
• -Juluca sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Juluca ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Juluca einnehmen, sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht (siehe Schwangerschaft).
• +Juluca sollte nicht bei Frauen angewendet werden, die eine Schwangerschaft planen, sofern eine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Juluca sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine alternative Behandlung zu wechseln, es sei denn, es steht keine geeignete alternative Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung (siehe Schwangerschaft).
• -Infektionsübertragung
• -Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapien einschliesslich der Behandlung mit Juluca das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Es sollten weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um eine Übertragung der HIV-Infektion zu vermeiden.
• +HIV- Übertragung
• +Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.
• -Einfluss von Juluca auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Wirkung von Juluca auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Wirkung von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der In-vivo-Exposition besitzt Dolutegravir ein geringes Potential einer Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• +In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der In-vivo-Exposition besitzt Dolutegravir ein geringes Potential einer Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B: Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• -Einfluss von Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Wirkung von Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Juluca
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Juluca
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin
• -Protease-Hemmer: Lopinavir/Ritonavir (LPV+RTV) † Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 52% Cmax ↑ 29% Cmin ↑ 74% Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Lopinavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Protease-Hemmer: Lopinavir/Ritonavir (LPV+RTV)† Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ 52% Cmax ↑ 29% Cmin ↑ 74% Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Lopinavir/Ritonavir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Juluca und Fampridin ist kontraindiziert.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Juluca einnehmen, sollten während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben
• -
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Juluca sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Juluca ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien zu Dolutegravir und Rilpivirin bei Schwangeren durchgeführt.
• -In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Daten von schwangeren Frauen wurde ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie eingerichtet (http://www.apregistry.com). Dabei handelt es sich um eine prospektive Beobachtungsstudie mit freiwilliger Registrierung der Exposition, um Daten über Schwangerschaftsausgänge unter antiretroviralen Präparaten erfassen und auswerten zu können. Zu Rilpivirin liegen in ausreichendem Mass Expositionen während des ersten Trimenons vor, um einen mindestens zweifachen Anstieg des Risikos allgemeiner Geburtsfehler nachweisen zu können. Bis heute wurde kein derartiger Anstieg festgestellt.
• -Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Therapieregimes während der Schwangerschaft niedriger lag als in der postpartalen Phase (6-12 Wochen) (siehe Pharmakokinetik). Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
• +Juluca sollte nicht bei Frauen angewendet werden, die eine Schwangerschaft planen, sofern eine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Juluca sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Juluca eine Schwangerschaft festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine alternative Behandlung zu wechseln, es sei denn, es steht keine geeignete alternative Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung.
• +Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.
• +In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, berichtet.
• +Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• +In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 Fällen von 6'748 Geburten (0.07%) auf.
• +Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen.
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• +Zu Rilpivirin liegen im Antiretroviralen Schwangerschaftsregister in ausreichendem Mass Expositionen während des ersten Trimenons vor, um einen mindestens zweifachen Anstieg des Risikos allgemeiner Geburtsfehler nachweisen zu können. Bis heute wurde kein derartiger Anstieg festgestellt.
• +Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Therapieregimes während der Schwangerschaft niedriger lag als in der postpartalen Phase (6-12 Wochen) (siehe Pharmakokinetik).
• +Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
• -·des bis anhin ungeklärten vermehrten Auftretens von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben (siehe oben)
• +·des bis anhin ungeklärten numerisch höheren Auftretens von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben (siehe oben)
• -wird bei Patientinnen, die während einer Juluca-Behandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlungsmethode
• +wird bei Patientinnen, die während einer Juluca-Behandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlungsmöglichkeit.
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Immunrekonstitutionssyndrom
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit
• +Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Immunrekonstitutionssyndrom
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen
• -Gelegentlich Schläfrigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Übelkeit Durchfall
• +Gelegentlich Schläfrigkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Übelkeit Durchfall
• -Gelegentlich Abdominale Beschwerden
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Häufig Transaminasen erhöht
• -Gelegentlich Hepatitis
• +Gelegentlich Abdominale Beschwerden
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle Häufig Transaminasen erhöht
• +Gelegentlich Hepatitis
• -Post-Marketing-Daten
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie
• -Untersuchungen: Gelegentlich: Gewichtszunahme
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.
• +Untersuchungen
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• -Hepatobiliäre Störungen:
• -Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• -Haut- und Unterhautgewebestörungen: schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich DRESS
• +Hepatobiliäre Störungen
• +Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Haut- und Unterhautgewebestörungen:
• +Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich DRESS
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es steht keine spezifische Therapie zur Behandlung einer Überdosierung von Juluca zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient wie erforderlich eine unterstützende Behandlung erhalten, bestehend aus geeigneter Überwachung, Erhebung der Vitalzeichen und EKG-Parameter (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands. Es kann eine Gabe von Aktivkohle erfolgen, um nicht-absorbiertes Arzneimittel zu entfernen. Da Dolutegravir und Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, ist eine signifikante Entfernung mittels Dialyse unwahrscheinlich.
• +Es steht keine spezifische Therapie zur Behandlung einer Überdosierung von Juluca zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient wie erforderlich eine unterstützende Behandlung erhalten, bestehend aus geeigneter Überwachung, Erhebung der Vitalzeichen und EKG-Parameter (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands. Da Dolutegravir und Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, ist eine signifikante Entfernung mittels Dialyse unwahrscheinlich.
• -ATC-Code: J05AR21
• +ATC-Code
• +J05AR21
• -In-vivo-Resistenz:
• +In-vivo-Resistenz
• +Pharmakodynamik
• - Gepoolte Daten aus SWORD-1 und SWORD-2
• + Gepoolte Daten aus SWORD-1 und SWORD-2
• -Gründe
• +Gründe
• - n/N (%) n/N (%)
• + n/N (%) n/N (%)
• -Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Kinder
• -Juluca wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Aus der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist unbedeutend. Daher wird davon ausgegangen, dass die Auswirkungen einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Elimination von Rilpivirin minimal sind. Da Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• +Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist unbedeutend. Daher wird davon ausgegangen, dass die Auswirkungen einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Elimination von Rilpivirin minimal sind. Da Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernen.
• +Ältere Patienten
• +Aus der populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition hervor. Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Juluca wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• +Genetische Polymorphismen
• -Karzinogenese/Mutagenese
• -Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren nicht als mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte sich keine Karzinogenität von Dolutegravir.
• +Mutagenität
• +Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren nicht als mutagen oder klastogen erwiesen.
• +Rilpivirin wurde in vitro im Rückmutationstest (Ames), in vitro im Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in vitro im Maus-Lymphom-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.
• +Karzinogenität
• +In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte sich keine Karzinogenität von Dolutegravir.
• -Rilpivirin wurde in vitro im Rückmutationstest (Ames), in vitro im Chromosomen-aberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in vitro im Maus-Lymphom-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.
• -Lagerungshinweis
• +Besondere Lagerungshinweise
• -September 2018.
• +Juli 2020