• -* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA- Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.
• +* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.
• -Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathien erfahren sind, begonnen und überwacht werden.
• +Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathien erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.
• -Erstdosis
• +Erste Dosis
• -Tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.
• -Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankung vorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind (z.B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-Aktivitätsniveaus).
• +Tägliche subkutane Verabreichung von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.
• +Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankung vorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane Verabreichung von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind (z.B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-Aktivitätsniveaus).
• +Cablivi erhöht das Blutungsrisiko (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die Cablivi erhielten, wurde über Fälle von grösseren Blutungen, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Blutungen, berichtet; hauptsächlich bei Patienten, die gleichzeitig Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien anwenden. Bei Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen, durch die sie einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sein können, muss Cablivi mit Vorsicht angewendet werden.
• +
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAC], wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) oder hochdosiertem Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin»).
• +Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAC] wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) oder hochdosiertem Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin»).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Caplacizumab kann das Risiko von Blutungen in schwangeren Frauen, Föten oder Neugeborenen erhöhen. Schwangere und Neugeborene sind auf jegliche Anzeichen starker Blutungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Föten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Caplacizumab kann das Risiko von Blutungen in schwangeren Frauen, Feten oder Neugeborenen erhöhen. Schwangere und Neugeborene sind auf jegliche Anzeichen starker Blutungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Feten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Cablivi hat keinen oder einen unerheblichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Cablivi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Hirninfarkt
• -Augenerkrankungen Augenblutung*
• -Gefässerkrankungen Hämatom*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis* Dyspnoe, Hämoptoe*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Zahnfleischblutungen* Hämatoemesis*, Hämatochezie*, Meläna*, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt*, Hämorrhoidalblutung*, Rektalblutung*, Bauchdeckenhämatom*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie*
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menorrhagie*, vaginale Blutung*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Ermüdung Blutung an der Injektionsstelle*, Jucken an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Subarachnoidalblutung*
• +Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit nicht bekannt
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Hirninfarkt
• +Augenerkrankungen Augenblutung*
• +Gefässerkrankungen Hämatom*
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Grössere Blutungen*, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Ereignisse
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis* Dyspnoe, Hämoptoe*
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Zahnfleischblutungen* Hämatoemesis*, Hämatochezie*, Meläna*, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt*, Hämorrhoidalblutung*, Rektalblutung*, Bauchdeckenhämatom*
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie*
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menorrhagie*, vaginale Blutung*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Ermüdung Blutung an der Injektionsstelle*, Jucken an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Subarachnoidalblutung*
• -Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Gabe von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1-2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C- Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
• +Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Verabreichung von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten1-2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C- Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
• -In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von erworbener TTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmaphereseperiode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
• +In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von erworbener TTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapherese-Periode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
• -Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der mit Caplacizumab behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
• +Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der im Caplacizumab-Arm behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
• -In klinischen Studien entwickelten bis zu 9 % der Patienten behandlungsbedingte Anti-Drug- Antikörper (ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit beobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen ADA-Reaktionen.
• +In klinischen Studien entwickelten bis zu 9 % der Patienten behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit beobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen ADA-Reaktionen.
• -Nach subkutaner Gabe wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F > 0,901).
• +Nach subkutaner Verabreichung wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F >0,901).
• -Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien wurde ein pharmakokinetisches-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) in unterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen, dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartet werden kann, wenn die Erwachsenendosis (10 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥40 kg und die halbe Dosis (5 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet wird.
• +Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien wurde ein pharmakokinetisches-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) in unterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen, dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartet werden kann, wenn die Erwachsenendosis (10 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥40 kg und die halbe Dosis (5 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht von <40 kg angewendet wird.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss visuell auf Partikel hin überprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.
• +Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss unbedingt visuell auf Partikel hin überprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.
• -Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Bestimmungen zu beseitigen.
• -März 2021.
• +März 2022.